注射剂的处方组成

一、注射剂的概念

注射剂系指原料药物或与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的无菌制剂。它是临床应用最广泛和最重要的剂型之一，对抢救用药尤为重要。

二、注射剂的分类

《中国药典》（2010年版）将注射剂分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

1．注射液　系指原料药物或与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液，可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射等。其中，供静脉滴注用的大体积注射液（除另有规定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml）也可称为静脉输液。中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。

2．注射用无菌粉末　系指原料药物或与适宜溶剂或分散介质制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，一般采用无菌分装或冷冻干燥法制得。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。以冷冻干燥法制备的生物制品注射用无菌粉末，也可称为注射用冻干制剂。

3．注射用浓溶液　系指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

三、注射剂的特点

在药品使用过程中，注射剂作为一种较常用的剂型，主要具有以下特点。

（1）药效迅速、作用可靠：注射剂无论以液体针剂还是以粉针剂贮存，在临床应用时均以液体状态直接注射入人体组织、血管或器官内，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，药液可直接进入血液循环，更适于抢救危重病症之用。并且因注射剂不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，因此剂量准确，作用可靠。

（2）可用于不宜口服给药的患者：在临床上常遇到昏迷、抽搐、惊厥等状态的病人，或消化系统障碍的患者均不能口服给药，采用注射剂是有效的给药途径。

（3）可用于不宜口服的药物：某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化液破坏，制成注射剂可解决之。如酶、蛋白等生物技术药物由于其在胃肠道不稳定，常制成粉针剂。

（4）发挥局部定位作用：如牙科和麻醉科用的局麻药等。

（5）注射给药不方便且注射时疼痛：由于注射剂是一类直接入血制剂，所以质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险。应根据医嘱由技术熟练的人注射，以保证安全。

（6）制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。

四、注射剂的处方组成

注射剂的处方主要由主药、溶剂、附加剂组成，注射剂附加剂包括如渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。由于注射剂的特殊要求，处方中所有组分，包括原料药都应采用注射用规格，符合药典或相应的国家药品质量标准。

（一）注射用原料药的要求

制备注射剂需使用可注射用的原料药，与口服制剂的原料相比，注射用原料药质量标准要求更高，除了对杂质和重金属的限量更严格外，还对微生物及其热原等有严格的规定，如要求无菌、无热原。配制注射剂时，必须使用注射用规格的原料药，若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。在注册申请时，除提供相关的证明性文件外，应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。

（二）常用注射用溶剂

1．注射用水　水是最常用的溶剂，配制注射剂时必须用注射用水，有关注射剂的制备和质量要求请参见本章注射剂的制备中注射剂的水处理。

2．注射用油　常用大豆油、麻油、茶油等植物油作为注射用油。《中国药典》（2010年版）二部关于注射用大豆油的具体规定为：碘值为126～140；皂化值为188～195；酸值不大于0．1；过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生物限度等应符合要求。

酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量的多少，可以看出油的种类和纯度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故对注射用油中的过氧化物要加以控制。植物油由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败。酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和低级脂肪酸。这样的油，就不可能符合注射用油的标准。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入抗氧剂等。

3．其他注射用溶剂　在注射剂制备时，有时为了增加药物溶解度或稳定性，常在以水为主要溶剂的注射剂中加入一种或一种以上非水有机溶剂。常用的有以下几种。

（1）乙醇。乙醇可与水、甘油、挥发油等任意混合，可供静脉或肌内注射。采用乙醇为注射溶剂浓度可达50％。但乙醇浓度超过10％时可能会有溶血作用和疼痛感。如氯霉素注射液中含一定量的乙醇。

（2）丙二醇。丙二醇可与水、乙醇、甘油混溶，能溶解多种挥发油，复合注射用溶剂中常用含量为10％～60％，用做皮下或肌内注射时有局部刺激性。其对药物的溶解范围广，已广泛用于注射溶剂，供静脉注射或肌内注射。如苯妥英钠注射液中含40％丙二醇。

（3）聚乙二醇300和聚乙二醇400。聚乙二醇为环氧乙烷水解产物的聚合物。与水、乙醇相混溶，化学性质稳定，PEG300和PEG400均可用作注射用溶剂，有报道PEG300的降解产物可能会导致肾病变，因此PEG400更常用，如朴拉司匡特注射液以PEG400为注射溶剂。

（4）甘油。甘油可与水或乙醇任意混溶，但在挥发油和脂肪油中不溶。由于黏度和刺激性较大，不单独作注射溶剂用。常用浓度为1％～50％，但大剂量注射会导致惊厥、麻痹、溶血。常与乙醇、丙二醇、水等组成复合溶剂，如普鲁卡因注射液的溶剂为乙醇溶液（20％）、甘油（20％）与注射用水（60％）。

（5）二甲基乙酰胺。二甲基乙酰胺可与水、乙醇任意混溶，对药物的溶解范围大，为澄明的中性溶液。常用浓度为0．01％，但连续使用时，应注意其慢性毒性。如氯霉素常用50％的二甲基乙酰胺作溶剂，利舍平（利血平）注射液用10％二甲基乙酰胺作溶剂。

（三）注射剂常用的附加剂

注射剂除主药外，可适当加入其他物质以增加主药的安全性、稳定性及有效性，这些物质统称为注射剂的附加剂。选用附加剂的原则是：在有效浓度时对机体无毒，与主药无配伍禁忌，不影响主药疗效，对产品含量测定不产生干扰。应采用符合注射用要求的辅料，在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少。对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途径辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。常用的注射剂附加剂如表4－1所示。

表4－1 注射剂的常用附加剂

五、注射剂的一般质量要求

1．无菌　注射剂成品中不得含有任何活的微生物。

2．无热原　无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。

3．可见异物和不溶性微粒　不得有在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm；溶液型静脉注射用注射剂、注射用无菌粉末及注射用浓溶液在可见异物检查合格后，还应检查不溶性微粒的大小和数量，应符合《中国药典》（2015年版）的相关要求。

4．安全性　注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。

5．渗透压　其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。

6．pH　要求与血液相等或接近（血液pH值约7．4），一般控制在4～9的范围内。

7．稳定性　因注射剂多系水溶液，所以稳定性问题比较突出，故要求注射剂具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。

8．降压物质　有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全。

在注射剂的生产过程中常常遇到的问题是可见异物、化学稳定性、无菌及无热原等问题，在生产过程中应注意产生上述问题的原因及解决办法。

案例——想一想

利舍平注射液

【处方】 利舍平　 2．5g　吐温80　 100．00ml　苯甲醇　 20．0ml

无水枸橼酸钠　 2．5g　注射用水　加至1 000．0ml

【问题】 分析利舍平注射液中处方各成分的作用？

六、注射剂的等渗与等张调节

（一）定义

1．等渗溶液　系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。

2．等张溶液　系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。

（二）渗透压的测定与调节

两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜（溶剂分子可通过，而溶质分子不能通过）隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压，溶液中质点数相等者为等渗。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。

0．9％的氯化钠溶液、5％的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液。肌内注射可耐受0．45％～2．7％的氯化钠溶液（相当于0．5～3个等渗度的溶液）。对静脉注射，则着眼于对红细胞的影响，把红细胞视为一个半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红细胞，使得红细胞破裂，造成溶血现象（渗透压低于0．45％氯化钠溶液的渗透压时，将有溶血现象产生）。大量注入低渗溶液，会使人感到头胀、胸闷，严重的可发生麻木、寒战、高烧，甚至尿中出现血红蛋白。静脉注射大量不至于溶血的低渗溶液也是不容许的。注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而发生细胞萎缩。但只要注射速度足够慢，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不至于产生不良影响。对脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调节至等渗。

常用渗透压调整的方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。表4－2为一些药物的1％溶液的冰点降低值，根据这些数据，可以计算出该药物配制成等渗溶液的浓度，或将某一溶液调制成等渗溶液。

表4－2 一些药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量

1．冰点降低数据法　一般情况下，血浆冰点值为－0．52℃。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到－0．52℃，即可认为与血浆等渗。等渗调节剂的用量可用下式计算：

式中：W为配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的量（1％，kg／L）；a为未经调整的药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂1％溶液的冰点下降度数。

【例4－1】 1％氯化钠的冰点下降度为0．58℃，血浆的冰点下降度为0．52℃，求等渗氯化钠溶液的浓度。

已知：b＝0．58，纯水a＝0，按上式计算得W＝0．9％，即0．9％氯化钠为等渗溶液，配制100ml氯化钠溶液需用0．9g氯化钠。

【例4－2】 配制2％盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。

由4－2表可知：2％盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度（a）为0．12×2＝0．24℃，1％氯化钠溶液的冰点下降度（b）为0．58℃，代入式4－1得：W＝（0．52－0．24）／0．58＝0．48％，即配制2％盐酸普鲁卡因溶液100ml需加入氯化钠0．48g。

对于成分不明或查不到冰点降低数据的注射液，可通过实验测定，再依上法计算。在测定药物的冰点降低值时，为使测定结果更准确，测定浓度应与配制溶液浓度相近。

2．氯化钠等渗当量法　是指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。

【例4－3】 配制1 000ml葡萄糖等渗溶液，需加无水葡萄糖多少克（w）。

查表4－2可知：1g无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0．18，根据0．9％氯化钠为等渗溶液，因此：w＝（0．9／0．18）×1 000／100＝50g，即5％无水葡萄糖溶液为等渗溶液。

【例4－4】 配制2％盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖。

由表4－2可知：1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0．28，无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0．18。

设所需加入的氯化钠和葡萄糖量分别为x和y：x＝（0．9－0．28×2）×200／100＝0．68g；y＝0．68／0．18＝3．78g或y＝（5％／0．9％）×0．68＝3．78g。

3．等张调节　红细胞膜对很多药物水溶液来说可视为理想的半透膜，它可让溶剂分子通过，而不让溶质分子通过，因此它们的等渗和等张浓度相等，如0．9％的氯化钠溶液。但还有一些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇等，即使根据等渗浓度计算出来而配制的等渗溶液注入体内，还会发生不同程度的溶血现象。因为红细胞对它们来说并不是一理想的半透膜，它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使膜外的水分进入细胞，从而使得红细胞胀大破裂而溶血。关于促使水分进入细胞的机制尚不明确。这类药物一般需加入氯化钠、葡萄糖等等渗调节剂。例如，2．6％的甘油与0．9％的氯化钠具有相同渗透压，但它100％溶血，如果制成为10％甘油、4．6％木糖醇、0．9％氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。

因此，由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配制的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张溶液。

课堂讨论

如何用氯化钠配制等渗溶液？

知识拓展

（一）注射剂的分类

1．按分散系统分类

（1）溶液型注射剂：易溶性药物制成溶液型注射剂，包括水溶液、胶体溶液和油溶液，大部分溶液型注射剂是水溶液。药物在水中难溶或为了长效目的，也可以油为溶剂，如维生素D注射液及己烯雌酚注射液。

（2）混悬型注射剂：难溶性药物为了增加稳定性或产生长效作用，均可制成混悬型注射剂。溶剂可以是水或油，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。

（3）乳状液型注射液：水中难溶性液体药物可以制成乳状液型注射液，供注射用的一般为O／W型，如静脉脂肪乳剂。

（4）注射用无菌粉末：也称粉针，系指供注射用的无菌粉末状药物在无菌条件下灌装入安瓿或其他适宜的容器中；或注射液经无菌冻干成疏松块状物，临用前加入适当的溶剂（通常为灭菌注射用水）溶解或混悬而成的制剂。如青霉素钠粉针剂。

2．按注射体积分类

（1）小容量注射剂：小容量注射剂每次注射体积在1～50ml之间，常规为1，5， 10，20，50ml。

（2）大容量注射剂：大容量注射剂即输液，每次注射体积在100ml至数千毫升之间，常用规格为100ml，250ml，500ml。

3．按剂型的物态分类

（1）液体注射剂：也称注射液，指药物与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌液体制剂。包括水溶液、油溶液、水或油混悬液、乳状液。小容量水溶液注射剂俗称“水针”或“小水针”。

（2）注射用粉末：俗称“粉针”，同上述注射用无菌粉末。

注射用浓溶液指药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

（二）注射剂的给药途径

不同的注射剂给药途径有以下几种。

（1）静脉注射：静脉注射给药分为静脉推注与静脉滴注。推注用量为5～50ml，而滴注用量可多达数千毫升。静脉注射多为药物水溶液，但近年来，临床上使用了O／W型静脉脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂，这些静脉注射剂除满足注射剂的一般质量要求外，它们的粒径应小于1μm，以免造成毛细血管栓塞。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉注射。静脉注射的药物溶液必须调节至与血浆等渗或微高渗状态，并不得加抑菌剂。

（2）脊椎腔注射：由于脊椎神经组织分布较为稠密且脊椎液循环较慢，因此，注入体积应小于10ml，只能用药物水溶液，pH值在5～8之间，渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂。

（3）肌内注射：注射部位大多为臀肌及上臂三角肌，注射体积为1～5ml。由于存在吸收过程，起效比静脉注射慢，但持续时间却较长。除水溶液外，油溶液、混悬液及乳状液均可肌内注射。可加入适当的抑菌剂。

（4）皮下注射：注射于真皮与肌肉之间的皮下组织（图4－1）。注射体积为1～2ml。此部位的药物吸收稍慢，皮下注射主要是水溶液。

（5）皮内注射：注射于表皮与真皮之间（图4－1）。注射体积小于0．2ml。皮内注射常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏性试验。主要为水溶液。

（6）动脉内注射：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。

（7）其他：此外，还有心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射及鞘内注射等。

图4－1 皮肤的结构示意图

案例——做一做

【问题】 配制500ml的氯化钠等渗溶液，需要多少氯化钠？

【解】 1％氯化钠溶液的冰点降低为0．58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X％，则1％：X％＝0．58∶0．52。计算得X＝0．9，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需要0．9g氯化钠，故配制500ml的等渗氯化钠溶液需要0．9g×5＝4．5g氯化钠。

案例——试一试

丙泊酚注射液

【处方】 丙泊酚　 2．0g　注射用卵磷脂　 2．4g　氢氧化钠　适量

注射用大豆油　 2．0g　注射用甘油　 4．5g　注射用水　加至200ml

【问题】 丙泊酚注射液中处方各组分各有什么作用？

【案例分析】 丙泊酚注射液是乳剂型注射剂，故在处方中可以得知：注射用甘油和注射用水作为水相；注射用大豆油是油相；氢氧化钠起调节pH的作用；注射用卵磷脂起乳化剂的作用。