软膏剂的处方组成

一、软膏剂的概念

软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂主要由药物和基质组成，软膏剂的基质是形成软膏的重要组成部分。除此之外处方组成中还经常加入抗氧剂、防腐剂等以防止药物及基质的变质，特别是含有水、不饱和烃类、脂肪类基质时加入这些稳定剂更为重要。

用乳状型基质制备的软膏剂又称乳膏剂；含有大量药物粉末（25％～70％）的软膏剂称糊剂。

软膏剂具有热敏性和触变性。热敏性反映遇热熔化而流动，触变性则反映施加外力时黏度降低，静止时黏度升高，不利于流动。这些性质可以使软膏剂在长时间内紧贴、黏附或铺展在用药部位，既可以起局部治疗作用，也可以起全身治疗作用。

软膏剂在我国应用甚早，早期使用豚脂、羊脂、蜂蜡、麻油等为基质。随着现代化学工业及医药科技的发展，新的合成基质陆续出现。乳剂基质由于适合临床需要，得到大量采用。随着药物透皮吸收途径及机理研究的逐步深入，发现一些药物也能通过皮肤吸收，产生全身作用，并成功地将硝酸甘油等制成软膏剂，涂于胸前，治疗心绞痛，获得全身治疗作用且作用时间延长。

二、软膏剂的分类和质量要求

软膏剂按分散系统分为溶液型、混悬型和乳剂型3类；按基质的性质和特殊用途分为油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等，其中凝胶剂为较新的半固体剂。

一般软膏剂应具备下列质量要求：①均匀、细腻、涂于皮肤上无刺激性；应具有适当的黏稠性、易涂布于皮肤或黏膜上。②应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象。③应无刺激性、过敏性及其他不良反应。④用于大面积烧伤时，应预先进行灭菌。眼用软膏的配制需在无菌条件下进行。

案例——想一想

请查阅“清凉油”的产品说明书，说出“清凉油”的特点及处方组成。

三、软膏剂常用基质

基质是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏基质的性质对转软膏剂的质量影响很大，如直接影响药效、流变性质、外观等。良好的软膏剂基质具有以下几个特点：①不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能。②具有吸水性，能吸收伤口分泌物。③性质稳定，与主药不发生配伍变化。④润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布。⑤易洗除，不污染衣服。

目前还没有一种基质能同时具备上述要求。在实际应用时，应对基质的性质进行具体分析，并根据软膏剂的特点和要求采用添加剂或混合使用等方法来保证制剂的质量以适应治疗要求。

常用的基质主要有：水溶性基质、油脂性基质及乳剂型基质，其中乳剂型基质以又包括水包油（O／W）型和油包水（W／O）型。

（一）水溶性基质

水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同相对分子质量配合而成。本类基质优点：对药物的释放和穿透较快，无油腻性，易涂布和洗除，一般对皮肤和黏膜无刺激，能与水混合并能吸收组织渗出液，可用于糜烂性创面、湿润、腔道黏膜等部位，或者用作防油保护性软膏的基质。缺点是对皮肤的润滑、软化作用远不及油脂性基质，此类基质中的水分容易蒸发而使软膏变硬至难以涂抹，需加保湿剂，某些溶性基质容易霉变，需加防腐剂。

1．聚乙二醇（PEG） 是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。分子式为HO（CH2CH2O）nH。药物制剂中常用的平均相对分子质量在300～6 000。PEG700以下均是液体；PEG1000／1500及1540是半固体；PEG2000～6000是固体。

固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度，一般情况下，聚乙二醇基质是PEG400和PEG4000的混合物，不同比例的混合物其熔点和稠度不同。

此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥。本品不能用于遇水不稳定的药物的软膏、对季铵盐类、山梨糖醇及苯酚类等有配伍变化。目前聚乙二醇基质正逐步被水凝胶基质所取代。

2．FAPG基质　该基质是新型软膏基质，主要由十八醇和丙二醇组成。FAPG基质处方中还可添加少量聚乙二醇做增塑剂，添加甘油或硬脂酸做增黏剂，以及二甲基亚砜或氮酮等作为经皮吸收促进剂。该基质具有如下一些特点：①无水，适于遇水不稳定的药；②皮肤上的黏附性很好，铺展性也很好，能形成封闭的膜；③不易酸败，不易水解，具有水洗性。目前，FAPG基质在国外应用较多，如作为类固醇药物“氟轻松”皮肤外用制剂的基质等。

（二）油脂性基质

油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。此类基质的烛涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚，角化、皲裂有软化保护作用，主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。一般不单独用于制备软膏剂，为克服甚疏水性常加入表面活性或制成乳剂型基质来应用。

油脂性基质中以烃类基质凡士林为常用，固体石蜡与液状石蜡用以调节稠度，类脂中以羊毛脂与蜂蜡应用较多，羊毛脂可增加基质吸水性及稳定性。植物油常与熔点较高的蜡类熔合成适当稠度的基质。

1．烃类基质　烃类基质有凡士林、固体石蜡和液体石蜡、地蜡和微晶蜡等，此类基质一般元明显生理活性，但最近证明凡士林中也含有微量能使细胞反应的物质。

（1）凡士林：又称软石蜡，是由液体和固体烃类组成的半固体状物，熔程为38～60℃，凝固范围48～51℃之间。分为黄、白（漂白而成）两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于不稳定的抗生素等药物。

（2）石蜡与液状石蜡：石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50～65℃，能溶于挥发油、矿物油与大多数脂肪油，与其他基质融合后不会单独析出。液状石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，也可与多数挥发油或脂肪油混合。石蜡和液状石蜡主要用于和其他基质配伍，用来调节软膏的稠度。液状石蜡还可用于在制备油脂性或W／O型乳膏时候研磨药物粉末以利于药物与基质混匀。

（3）其他：微晶蜡的化学性质与凡士林相似，只是没有液体成分。地蜡是一种矿物蜡类物质，主要由25个碳原子以上的带长侧链的环烷烃等组成。

烃类基质常混合使用，以调节基质的稠度，如地蜡和固体石蜡的混合物，液状石蜡和固体石蜡的混合物等。

2．类脂类　指高级脂肪酸与高级脂肪醇作用而成的酯及其混合物，物理性质与脂肪类似，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的乳化作用并有一定的吸水性能，常与油脂类基质共用，增加油脂性基质的吸水性。常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。

（1）羊毛脂：一般是无水指羊毛脂，为淡黄色黏稠微具特臭的半固体，是羊毛上的脂肪性物质的混合物。羊毛脂的主要成分是胆醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，游离的胆固醇类等约占7％，熔程36～42℃，具用良好的吸水性，能与2倍量的水均匀混合，并形成W／O型乳剂型基质。

羊毛脂很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与药物的透过性。羊毛脂还可在乳剂型基质中起到辅助乳化剂的作用，增加乳膏的稳定性。由于羊毛脂黏性太大，为取用方便，常加入30％的水分以改善黏度，称为含水羊毛脂。

（2）蜂蜡与鲸蜡：蜂蜡的主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，鲸蜡主要成分为鲸蜡，两者均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W／O型乳化剂，在O／W型乳化剂基质中起稳定作用。蜂蜡的熔程为62～67℃，鲸蜡的熔程为42～50℃。两者均不易酸败，常用取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。

（3）二甲硅油：又称硅油或硅酮，是一系列不同相对分子质量的聚二甲硅氧烷的总称，与烃类基质物理性质相似。本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，黏度随相对分子质量的增加而增大。其最大的特点是在应用温度范围内（－40～150℃）黏度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。在非极性溶剂中易溶，随黏度增大，溶解度逐渐下降。硅油优良的疏水性和较小的表面张力而使之具有很好的润滑作用且易于涂布。对皮肤无刺激性，故能与羊毛脂、硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类、山梨坦类等混合。常用于乳膏中作润滑剂，最大用量可达10％～30％，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。

3．油脂类　油脂是从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及混合物。稳定性不及烃类，但透皮性比烃类好。现在常用的有植物油和氢化植物油等，而动物的脂肪油很少用。

（1）植物油：是不饱和脂肪酸酯，在长期贮存过程中容易氧化，需加油溶性搞氧剂。常用的植物油有麻油、花生油和棉籽油，一般不单独作软膏基质，常与熔点较高的蜡类融合，制成适宜稠度的基质。如单软膏就是1∶2（w／w）的蜂蜡与植物油组成。

（2）氢化植物油：是植物油经催化加氢制成的饱和部分饱和高级脂肪酸甘油酯。稠度较原植物油增大，随氢化程度的不同而呈半固体或固体。氢化植物油较植物油稳定，不容易酸败，可作软膏基质。

（三）乳剂型基质

乳剂型基质与乳浊液相仿，基本组成由水相、油相及乳化剂3部分形成。油相与水相通过机械力分散，借助乳化剂的作用在一定温度下乳化，形成半固体基质。

乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固体的基质，与乳剂相似，但油相含有固体或半固体成分。常用的油相多数为固体，主要有硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇（如十八醇）等，有时为调节稠度加入液状石蜡、凡士林或植物油等。乳剂型基质有水包油（O／W）型与油包水型（W／O）型两类。

O／W型基质能与大量水混合，含水量较高。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O／W型基质软膏中药物的释放和经皮吸收较快。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。但是，O／W型基质外相含多量水，在贮存过程中可能霉变，常须加入甘油、丙二醇等作保温剂，一般用量为5％～20％遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。要注意的是O／W型基质制成的软膏在使用于分泌物较多的皮肤病，如湿疹时，其吸收的分泌物可重新透入皮肤（反向吸收）而使炎症恶化，故需正确选择适应证。

W／O型基质俗称冷霜，油腻性比油脂性基质小，其水相蒸发时皮肤有凉爽感。有一定吸水性，但不能与水混合，对油脂亲和力更大。其润滑性和稳定性比O／W型基质好。

一般而言，乳剂型基质容易涂布，稠度适中，对油、水均月一定亲和力，易与创面渗出液或皮肤分泌物混合，不影响皮肤的正常功能。同时，由于乳化剂的表面活性作用，使药物较易经皮吸收，适用于多数药物，但因含有水分，不适用于遇水不稳定的药物（如盐酸四环素、盐酸金霉素等）。目前乳剂型基质的最新发展是使用相反类型的混合乳化剂，比如含月阳离子型表面活性剂溴化烷基三甲基铵（O／W型乳化剂）、鲸蜡醇、十八醇、（W／O型乳化剂）及白凡士林及液状石蜡，一般这种混合乳化剂作为稳定剂，用于皮肤及化妆品的O／W型乳剂，有利于形成复合膜，使产品更稳定。

四、软膏剂的乳化剂

制备稳定的乳剂型基质，必须选用适当的乳化剂，有时还需加入稳定剂，常用的乳化剂及稳定剂有以下几类：

1．肥皂类　有一价皂、二价皂、三价皂等。

（1）一价皂：常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等的有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的新生皂，HLB值一般在15～18，降低水相表面张力强于降低油相的表面张力，一般作为O／W型的乳剂型基质，但若处方中含过多的油相时能转相为W／O型的乳剂型基质。

一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数目的增加而递增。但在碳原子数18以上这种发性能又降低，故碳原子数为18的硬脂酸为最常用的脂肪酸，其用量常为基质总量的10％～25％，其中的一部分（占总量的15％～25％）与碱反应形成新生皂，未皂化的部分作为油相，被乳化而分散成乳粒，由于其凝固作用而增加基质的稠度，且可合成品带珠光外观。

新生皂反应的碱性物质的选择，对乳剂型基质的影响较大。以新生钠肥皂为乳化剂制成的乳剂型基质较硬。钾皂有软肥皂之称，以钾肥皂为乳化剂制成的成品也较软。新生有机铵皂为乳剂型基质较为细腻、光亮美观。因此，后者常与前两者合用或单用做乳化剂。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备软膏。特别是忌与含钙、镁离子类药配方。因为这些物质可以破坏新生皂，导致两相分享或乳剂转型。同时，制备用水应为蒸馏水或离子交换水。一价皂为阴离子型乳化剂，忌与阳离子型表面活性剂以及阳离子型药（如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等）配伍。

（2）多价皂：系由二、三价的金属（钙、镁、锌、铝）氧化物与脂肪酸作用而形成。由于此类多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，而亲油基为双链或三链碳氢化物，亲油性强于亲水端，基HLB值＜6形成W／O型乳剂型基质，故一般用于制备冷霜。新生多价皂较易形成，且油相的比例大，黏滞度较水相高，因此，形成的乳剂型基质（W／O型）较一价皂为乳化剂形成的O／W型乳剂型基质稳定。但多价皂耐酸性差，与多种药物有配伍禁忌。

2．脂肪醇硫酸（酯）钠类　常用的有十二烷基硫酸钠（sodium lauryl sulfate），又名月桂硫酸钠，是阴离子型表面活性剂，是优良的阴离子O／W型乳化剂，用于配制O／W型乳剂基质。外观为白色或淡黄色结晶，易溶于水，水溶液呈中性，对皮肤刺激小，在广泛的pH范围内稳定。常与其他W／O型乳化剂（如鲸蜡醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等）合用调整适当HLB值，以达到油相所需范围。本品的常用量为0．5％～2％。本品与阳离子型表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1．5％～2％氯化钠可使之丧失乳化作用，其乳化作用的适宜pH应为6～7，不应小于4或大于8。

3．高级脂肪醇及多元醇酯类

（1）鲸蜡醇及十八醇：即鲸蜡醇，熔点45～50℃，十八醇即硬脂醇，熔点56～60℃，均为白色固体，且不溶于水，但有一定的吸水能力，与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，与水或水性液体混匀后可形成W／O型乳剂型基质，称为“吸收性基质”或“吸水性基质”，可增加乳剂的稳定性和稠度。另外，以新生皂为乳化剂基质中，用鲸蜡醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。鲸蜡醇及十八醇广泛用于制作O／W型乳剂型基质，一方面，可作为油相，增加基质的稠度，并能使基质柔软，有软化剂的作用；另一方面，其本身乳化力较弱，不能单独作为有效的乳化剂，但当与其他主要乳化剂（如肥皂类、硫酸化物类等）合用时，可作为辅助乳化剂和稳定剂，并能使乳膏更柔软、透明、更易透过皮肤。

（2）硬脂酸甘油酯：是单、双硬脂酸甘油酯的混合物，白色固体，熔点在55℃以上，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中，常用硬脂酸甘油酯。

本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W／O型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，常作为乳剂型基质的稳定剂或增稠剂，常用量为3％～15％。

4．山梨坦与聚山梨酯类　均匀非离子型表面活性剂。山梨坦类HLB值在4．3～8．6之间，为W／O型乳化剂，聚山梨酯类HLB值在10．5～16．7之间，为O／W型乳化剂。各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为调节HLB值而常与其他乳化剂合用，非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定，对黏膜与皮肤比离子型乳化剂刺激性小，并能与酸性盐、电解质配伍，但与碱类、重金属盐、酚类及鞣质均有配伍变化。聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂、防腐剂的效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸，氯己定碘，氯甲酚等，用量约0．2％

5．其他乳化剂

（1）平平加O：为聚氧乙烯醚衍生物类，即以十八（烯）醇聚乙二醇－800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面活性剂，其HLB值为15．9，属O／W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质。

（2）乳化剂OP：为以聚氧乙烯（20）月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物。亦为非离子O／W型乳化剂，HLB值为14．5，可溶于水，1％水溶液的pH值为5．7，对皮肤无刺激性。本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5％～10％。常与其他乳化剂合用。本品不宜与酚羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。

五、软膏剂的附加剂

（一）抗氧剂

在软膏剂的贮存过程中，微量的氧就会使某些活性成分氧化而变质。特别是在乳膏剂的乳化过程中会带入较多的氧进入产品中，所以防止乳膏剂的氧化尤为严重。因此，常加入一些抗氧剂来保护软膏剂的化学稳定性。

常用的抗氧剂分为3种。

1．抗氧剂　它能与自由基反应，抑制氧化反应，是真正的抗氧剂。如没食子酸烷酯、丁羟茴香脑（BHA）和丁羟基甲苯（BHT）等。

2．还原剂　此类还原剂较活性成分更易被氧化，从而能保护该物质。它们通常和自由基反应，如抗坏血酸、异抗坏血酸和亚硫酸盐等。

3．抗氧剂的辅助剂　它们通常是整合剂，本身抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应（因金属离子在氧化中起催化作用），从而加强抗氧剂的作用。这类辅助抗氧剂有枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。

（二）防腐剂

软膏剂中的基质中通常有水溶性、油溶性物质，甚至有蛋白质。这些基质易受细菌和真菌的侵袭，微生物的滋生不仅可以污染制剂、降解制剂，而且有潜在致病性。所以，应保证在制剂及应用器械中不含有致病菌，如铜绿假单孢菌、沙门菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等。对于破损及炎症皮肤，局部外用制剂更是不能含有微生物。

软膏有抑菌剂有如下一些基本要求：①和处方中组成物没有配伍禁忌；②抑菌剂有热稳定性；③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定；④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。

（三）渗透促进剂

它是指可以促进药物穿透皮肤屏障的一类物质，用于增加局部用药的渗透性，增加透皮吸收。常用的渗透促进剂有氮酮和二甲基亚砜。

（四）其他

软膏剂中的附加剂除了上述的抗氧剂、防腐剂，渗透促进剂以外，在一些特定的软膏品种中，往往会根据实际情况添加一些其他的添加剂。比如在水溶性基质软膏中，由于水分容易蒸发而导致软膏基质变硬，影响使用，往往会添加一些甘油等物质作为保湿剂，以保持制剂的水分含量。而在某些软膏剂中，会添加一些皮肤角质软化软化剂软化角质以促进药物吸收。

课堂讨论

根据下列处方的组成，说出处方形成的是哪种类型的软膏基质。

【处方】 聚乙二醇3350　 400g　聚乙二醇400　 600g

知识拓展

软膏剂的渗透促进剂

渗透促进剂是指那些能提高或加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的渗透促进剂应对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性，起效快，作用时间长等等。事实上，完全符合以上要求的渗透促进剂几乎不存在。

常用的渗透促进剂可分为5类：①表面活性剂：如阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂。②有机溶剂类，如乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亚砜及二甲基甲酰胺。③月桂氮酮类化合物。④有机酸、脂肪酸等。⑤角质保湿与软化剂，如尿酸、水杨酸及吡咯酮类。

案例——做一做

【处方】 硬脂酸　 60g　聚山梨酯80　 44g　硬脂醇　 60g

油酸山梨坦80　 16g　液状石蜡　 90g　白凡士林　 60g

甘油　 100g　山梨酸　 2g　纯化水共制　 1 000g

【问题】 请分析处方中各成分的作用。说出此处方是哪种类型的软膏基质。说出此处方的制作方法。