气雾剂的处方组成

一、气雾剂的概念

气雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂封闭于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。由于气雾剂种类不同，药物喷出时所呈现的状态也不同，多数情况下呈细雾状气溶胶，其粒径小于50 μm，也可以使喷出物呈烟雾状、泡沫状或细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部作用，有时也可起全身作用。与气雾剂类似的还有喷雾剂和粉雾剂。

气雾剂发明于1942年的磺胺类气雾剂。由于该剂型有速效和定位作用等特点，目前在国内外应用较普遍，品种也很多，如抗生素、抗组胺药、支气管扩张药、心血管药、解痉药和治疗烧伤等药物中，都有气雾剂产品。近年来研究更多的是蛋白类及肽类药物的气雾剂给药系统，已上市的产品有加压素及降钙素鼻腔喷雾剂，一些疫苗及其他生物制品的喷雾给药系统也在研究与开发中。

二、气雾剂的特点

（1）气雾剂能使药物直接到达作用部位或吸收部位，分布均匀，奏效快。能起到减少剂量，降低副作用的效果。

（2）药物装于密闭、不透明的容器中，避光且不易直接与空气中的氧或水分接触，不易被微生物污染，从而提高了药物的稳定性与安全性。

（3）使用方便，可避免胃肠道的副作用。防止药物在胃肠道内被破坏，避免药物有首过效应。

（4）可以用定量阀门准确控制剂量。

（5）外用气雾剂以雾状喷射出药物，可减少对创面的刺激性。

但是，气雾剂的包装需要耐压容器、阀门系统及特殊的生产设备，成本较高。抛射剂因高度挥发性而具有制冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。抛射剂毒性虽小，但对心脏病患者吸入气雾剂仍不适宜。由于气雾剂具有一定的压力，遇热和受撞击后可能发生爆炸，并可因抛射剂的渗漏而失效。

三、气雾剂的分类

气雾剂的种类很多，基本上按以下3种方法进行分类。

（一）按分散系统分类

（1）溶液型：固体或液体药物溶解在抛射剂中形成均匀溶液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体或液体微粒状到达作用部位。

（2）混悬型：固体药物以微料状态分散在抛射剂中，形成混悬液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒状到达作用部位。此种气雾剂喷出进呈烟雾状。

（3）乳剂型：液体药物与抛射剂形成O／W或W／O型乳剂呈泡沫状喷出，W／O型乳剂呈液流状喷出。

（二）按相的组成分类

（1）两相气雾剂。是指药物与抛射剂形成的均匀液相和抛射剂的气相所组成的气雾剂，即溶液型气雾剂。

（2）三相气雾剂。存在3种情况：①O／W型乳剂型气雾剂，液相为药物水溶液与抛射剂开成的O／W型乳剂，气相为抛射剂蒸气，在喷射时产生稳定而持久的泡沫，故称为泡沫气雾剂。②W／O型乳剂型气雾剂，药物水溶液或药物溶解于液化抛射剂中形成W／O型乳剂，气相为抛射剂蒸气，喷射时形成液流。③混悬型气雾剂，固体药物以微粉混悬在抛射剂中形成混悬剂，气相为抛射剂蒸气，由于喷出物呈细粉状，故又称粉末气雾剂。

（三）按医疗用途分类

（1）呼吸道吸入气雾剂：药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。

（2）皮肤和黏膜用气雾剂：①皮肤用气雾剂。有保护创面、清洁消毒、局麻止血等作用。②黏膜用气雾剂。用于阴道黏膜较多，常用O／W型泡沫气雾剂，以治疗阴道炎及避孕等局部作用为主。鼻腔黏膜用气雾剂主要是一些肽类和蛋白类药物，用于发挥全身作用，避免胃肠道和肝脏首过作用，提高了药物的生物利用度。

（3）空间消毒和杀虫用气雾剂：为了能在无菌环境中操作和治疗（如烧伤病人），常需将室内的空气消毒，消毒用气雾剂应具有杀菌作用强、对人体毒性小、对金属无腐蚀性、不易燃烧等特点。杀虫气雾剂大多制成二相气雾剂供空间或表面喷射。

四、气雾剂的组成

气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。

（一）抛射剂

抛射剂在气雾剂中起动力作用，是压力的来源并可兼作药物的溶剂或稀释剂。当气雾剂阀门开放时，因其内压高于外压，使抛射剂急剧气化，将药物分散成微粒，通过阀门以雾状喷出，到达作用或吸收部位。供医用气雾剂的抛射剂应具备以下条件：在常温下蒸气压应大于大气压，无毒、无致敏性和刺激性，不易燃、不易爆，无色、无臭、无味，性质稳定，不与药物、容器等发生反应，价廉易得。

抛射剂可分为压缩气体与液化气体两类。

1．压缩气体 如二氧化碳、氮气等均为惰性气体，具有价格低廉、无毒等优点，但蒸气压高，要求容器有较高的耐压性，在溶解性和配方特性方面存在一定问题，故使用受到限制，压缩气体作为抛射剂目前常用于喷雾剂。

2．液化气体 包括碳氢化合物和氟碳化物。前者如丙烷、异丁烷等，虽然蒸气压适宜，可供气雾剂用，但毒性较大，易燃、易爆，工艺要求高。氟碳化合物中氟氯烷烃类，又称氟利昂，在各国药典中均有收载。其蒸气压较适宜，对容器耐压性要求不高，工艺要求简单，化学稳定性好，毒性甚微，不易燃，不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。常用的氟氯烷烃有F11（CFCl3），F12（CF2Cl2）和F114（CF2Cl CF2Cl）。氟氯烷烃类在水中稳定，在碱性条件下或有金属存在时不稳定。F11与乙醇可起化学反应而变臭，F12，F114可与乙醇混合。

但由于氟利昂对大气臭氧层的破坏作用，氟利昂的使用受到限制，在寻找氟利昂的替代品已取得了初步成效。1994年，FDA注册的药用气雾剂抛投射剂主要是四氟乙烷（FHA134a）、七氟丙烷（HFA227）及二甲醚（DME）。新的氟代烷烃的性状与低沸点的氟利昂类似，但其化学稳定性略差，极性更小。表11－1中列举了氟利昂及其新的氟代烷烃类的理化性质及对大气的影响。

表11－1 新的氟化烷烃与氟利昂性状的比较

注：＊臭氧破坏作用、温室效应以三氯一氟甲烷为参照

气雾剂喷射能力的强弱取决于抛射剂的用量及自身蒸气压。一般来说，用量大、蒸气压高喷射能力强，反之则弱。根据医疗要求选择适宜抛射剂的组分及用量。一般采用混合抛射剂，并通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。

（二）药物与附加剂

无论是液体、半固体或固体粉末药物，因临床需要均匀可制成气雾剂。并根据药物与抛射剂、附加剂的分散情况不同，可制成两相（溶液型）和三相（混悬型与泡沫型等）型气雾剂。

药物制成溶液型气雾剂，可利用抛射剂作溶液，必要时可加适量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潜溶剂，使药物与抛射剂混溶成均相溶液，喷出时药物以微粒分散在空气中形成雾状。

固体粉末药物制成混悬型气雾剂时，为了使药物易分散混悬于抛射剂中，常加入固体润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅等。有时可加入适量的HLB值低的表面活性剂及高级醇类作稳定剂，如油酸、司盘85、油醇、月桂醇类，防止药物聚集和重结晶。并可增加阀门系统的润滑和封闭性能，使喷雾时不会阻塞阀门。

乳剂型气雾剂中若药物不溶于水或在水中不稳定时，可将药物溶于甘油、丙二醇类溶剂中，除加抛射剂外，还必须加入适当的乳化剂，如吐温类或司盘类。若乳剂中的抛射剂为分散相时，可喷出较稳定的泡沫，若为连续相，则泡沫易破裂成液流。

必要时气雾剂中可加入抗氧剂，如维生素C、焦亚硫酸钠等，以增加药物的稳定性。在加防腐剂时，应注意防腐剂本身的药理作用。

将药物制成经吸收起全身作用的气雾剂，必须通过测定该药物的血药浓度，确定有效剂量。对于安全指数小的药物，还必须做毒性试验，以确保安全。

（三）耐压容器

气雾剂的容器为耐压容器，通常用玻璃或金属材料制成。其应对内容物稳定，能耐受工作压力，并有一定的耐压安全系数和冲击耐力。

玻璃容器化学稳定性好，耐腐蚀，抗泄漏性能亦佳。但玻璃容器的耐压性和耐撞击性较差。一般用于压力和容积均不大的气雾剂，并且常在玻璃容器外面包裹一层塑料防护层，以提高耐压和耐撞击能力。

金属容器有铝制、不锈钢制和马口铁制3类。前者一般经冲压制成，故无缝、重量差异小规格易一致，故近年来国外常使用铝镁金罐，后两者经焊接均有缝。金属容器耐压，但易被药液和抛射剂腐蚀而导致药液变质，故常在金属容器内部经电化处理或涂上环氧树脂等防腐层。

（四）阀门系统

阀门是气雾剂耐压容器最重要的组成部分，其精密程度直接影响制剂的质量。阀门系统的基本功能是在密封条件下控制药物喷射的剂量。阀门的类型颇多，如一般阀门、定量阀门等。下面主要介绍定量型吸入气雾剂阀门系统的机构与组成部件，其构造如图11－1所示。

1．铅帽　通常为铝制品，必要时涂以环氧树脂薄膜。其作用是将阀门固定于气雾剂容器上。

2．阀门杆（阀杆）　常用尼龙或不锈钢制成。阀杆是阀门的轴芯，其上有内孔和膨胀室，在下端有一细槽（引液槽）供药液进入定量室之用。

（1）内孔：是阀门沟通容器内外的极细小孔，位于阀杆旁，平常被弹性橡胶圈封住，使容器内外不通。当揿按推动时，内孔与定量室接通，内容物立即通过阀门喷射出来。

（2）膨胀室：位于阀杆内，内孔之上。容器内容物由内孔进入此室时，骤然膨胀，使部分抛射剂沸腾气化，将药物分散，喷出时可增加粒子的细度。

3．橡胶垫圈　通常由丁腈橡胶制成，具有牢固性并能长久保持弹性，是封闭或打开阀门内孔的控制圈。

4．弹簧　用质量稳定的不锈钢制成。其位于阀杆（或定量室）的下部，主要供给推动钮上升的弹力。

图11－1 气雾剂容器的构造

5．浸入管　一般用聚乙烯或聚丙烯制成。其作用是将容器内容物输送到阀门系统内。国产气雾剂一般不用浸入管，而用带有引液槽的阀杆，故在使用时应将容器倒置。

6．定量室　用塑料或金属制成。亦称定量小杯，起定量喷雾作用。它的容量决定每次用药剂量（一般为0．05～0．2ml）。定量室下端伸入容器内的部分有两个小孔，用橡胶垫圈封住。灌装抛射剂时，因灌装机系统的压力大，抛射剂可以经过小孔注入容器内，灌装后小孔仍被垫圈封住，使内容物不能外漏。

7．推动钮　用塑料制成。是用来开放和关闭气雾剂阀门的装置。具有各种形状并有适当的小孔与喷嘴相连，限制内容物喷出的方向，并使用指不受抛射剂制冷作用的影响。

图11－2 定量阀门工作过程

图11－2为定量阀门工作示意图。定量阀门适用于剂量小，作用强的药物制成的吸入气雾剂。其工作过程为：当阀门关闭时，定量室与内部药液相通，药液经引液槽进入并灌满定量室，使用时揿按推动钮，阀门开放，阀杆的内孔进入定量室，同时定量室与药液的通路被关闭，定量室中的内容物从内孔径膨胀室后立即喷射出来。如此往复，每揿按推动钮一次就可以喷出定量的药物。

五、气雾剂的制备

气雾剂的制备包括容器和阀门系统的处理和装配，药物的配制和分装，抛射剂的充填以及质量检查等几个方面。现就处方设计、抛射剂充填以及质量检查三个方面加以介绍。

（一）气雾剂的处方设计

气雾剂的处方主要由抛射剂和药物，以及附加剂（如潜溶剂、抗氧剂、乳化剂、表面活性剂、防腐剂等）组成，应根据临床用药的方式，结合各组分所形成的分散体系、药物的理化性质与工艺要求设计处方。

1．溶液型气雾剂　药物如能溶解于抛射剂中，则可制成由澄明均匀的溶液与抛射剂气体所组成的两相气雾剂。但氟氯烷烃抛射剂具有与非极性有机溶剂相似的特性，所以很多药物不能完全溶解在抛射剂中，因此常需加入潜溶剂。

在溶液型气雾剂中，抛射剂在整个处方中占20％～70％。若处方组成中抛射剂多，内容物压力高，形成的雾粒细小，否则雾粒变大，将不利于吸入发挥药物的全身作用。所以，应根据产品的用途选择药物的抛射剂和恰当的比例。溶液型吸入气雾剂一般均有乙醇存在，有一定刺激性，且有的药物在溶液中易变色，因此目前使用较少。

2．混悬型气雾剂　在抛射剂及潜溶剂中均不溶解的药物可制成混悬型分散体系的气雾剂。即药物的微粉分散在抛射剂中形成稳定的混悬液。

混悬型气雾剂的处方设计必须考虑提高非均相分散体系的物理稳定性，其要求如下：①药物应是微粉，一般应小于1μm，最大不得超过10μm，这不仅可增强药物、降低机械性刺激，并可防止阻塞阀门。②水分含量应控制在300μl／l以下，以免遇水后药物微粒聚结。③应选择适宜的抛射剂，使药物在抛射剂中溶解度愈小愈好，以免贮存过程中药物微粉变粗。④应调节抛射剂与混悬药物粒子的密度，尽量使两者相等（约1．44g／ml），可以选用混合抛射剂，也可以将药物与不相作用的另一物质混合或熔融，改变药物的密度。⑤添加助悬剂，如司盘85、油醇、月桂醇等，以起到润湿、分散和润滑作用。

3．乳剂型气雾剂　制备乳剂型气雾剂时先将药物、抛射剂与乳化剂等制成乳剂，在使用时喷出物是泡沫或是液流。泡沫气雾剂在一般情况下，抛射剂的含量为8％～10％，也可以高达25％以上。用量多时可形成黏稠干燥的弹性泡沫，用量少时则形成湿润柔软的泡沫。故应根据用药需要，设计不同处方使泡沫稳定持久，或快速破裂而成药物薄层覆盖于皮肤或黏膜等局部表面。制成稳定的乳剂是质量的关键，氟氯烷烃类抛射剂在含水情况下性质稳定，但是与水密度相差较大，单独应用难以获得稳定的乳剂，通常采用混合抛射剂。另外，选用不同的乳化剂对泡沫性状变有影响。

（二）气雾剂的制备流程

气雾剂的生产环境、用具和整个操作过程，应注意避免微生物的污染。它的制备过程可分为：容器阀门系统的处理与装配，药物的配制、分装和充填抛射剂三部分，最后经质量检查合格后为气雾剂成品。

1．容器、阀门系统的处理与装配

（1）玻瓶搪塑：先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料黏浆中，使瓶颈以下黏附一层塑料液，倒置，在150～170℃烘干15min，备用。对塑料涂层的要求是：能均匀地紧密包裹玻瓶，万一爆瓶不致玻片飞溅，外表平整、美观。

（2）阀门系统的处理与装配：将阀门的各种零件分别处理：①橡胶制品可在75％乙醇中浸泡24h，以除去色泽并消毒，干燥备用；②塑料、尼龙零件洗净再浸在95％乙醇中备用；③不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸10～30min，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗2～3次，直至无油腻为止，浸泡在95％乙醇中备用。最后将上述已处理好的零件，按照阀门的结构装配。

2．药物的配制与分装　按处方组成及所要求的气雾剂类型进行配制。溶液型气雾剂应制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。

将上述配制好的合格药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，轧紧封帽。

3．抛射剂的填充　抛射剂的填充有压灌法和冷灌法两种。

（1）压灌法。先将配好的药液（一般为药物的乙醇溶液或水溶液）在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。液化抛射剂经砂棒滤过后进入压装机。操作压力，以68．65～105．975k Pa为宜。压力低于41．19k Pa时，充填无法进行。压力偏低时，将抛射剂钢瓶可用热水或红外线等加热，使达到工作压力。当容器上顶时，灌装针头伸入阀杆内，压装机与容器的阀门同时打开，液化的抛射剂即以自身膨胀压入容器内（图11－3）。

图11－3 压灌装示意

压灌法的设备简单，不需要低温操作，抛射剂损耗较少，目前我国多用此法生产。但生产速度较慢，且在使用过程中压力的变化幅度较大。目前，国外气雾剂的生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，产品质量稳定，生产效率大为提高。

（2）冷灌法。药液借助冷却装置冷却至－20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。立即将阀门装上并轧紧，操作必须迅速完成，以减少抛射剂损失（图11－4）。

图11－4 冷灌装示意

冷灌法速度快，对阀门无影响，成品压力较稳定。但需制冷设备和低温操作，抛射剂损失较多。含水品不易用此法。

（三）气雾剂的质量检查

气雾剂的质量评价，首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，如《中国药典》（2010年版）附录规定，两相气雾剂应为澄清、均匀的溶液；三相气雾剂药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm左右。然后，对气雾剂的包装容器和喷射情况，在半成品时进行逐项检查，主要有如下检查项目，具体检查方法参见《中国药典》（2010年版）。

1．泄漏率　取供试品12瓶，依法检查，平均年泄漏率应小于3．5％，并不得有1瓶大于5％。

2．每瓶总揿次　取供试品4瓶，依法检查，均应不少于每瓶标示总揿次。

3．每揿主药含量　取供试品1瓶，充分振摇，除去帽盖，试喷5次后，依法测定，所得结果除以10或20，即为平均每揿主药含量，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80％～120％，即符合规定。

4．雾滴（粒）分布　除另有规定外，吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法检查，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15％。

5．喷射速率　非定量气雾剂照下述方法检查，喷射速率应符合规定。取供试品4瓶，除去帽盖，依法操作，重复3次，计算每瓶的平均喷射速率（g／s），均应符合各品种项下的规定。

6．喷出总量　非定量气雾剂照下述方法检查，喷出总量应符合规定。取供试品4瓶，除去帽盖，依法操作，每瓶喷出量均不得少于标示装量的85％。

7．微生物限度　应符合规定。

案例——试一试

盐酸异丙肾上腺素气雾剂

【处方】 盐酸异丙肾上腺素　 2．5g　维生素C　 1．0g　乙醇　 296．5g

F12适量　共制1 000g

【问题】 此处方的各成分有什么作用？此处方是如何制备的？

【制备】 盐酸异丙肾上腺素在F12中溶解性能差，加入乙醇作潜溶剂，维生素C为抗氧剂。将药物与维生素C加乙醇制成溶液分装于气雾剂容器，安装阀门，轧紧封帽后，充装抛射剂F12。局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外，还含有防腐剂羟苯甲酯和丙酯等。