栓剂的处方组成

一、栓剂的概述

栓剂指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供腔道内给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。

栓剂作为直肠给药剂型有其悠久的历史。我国古代称之为“坐药”，早在《史记》中已有阴道栓和肛门栓应用的记载。公元16世纪的《伊伯氏纸草本》中也有栓剂的记录，当时仅限于局部的治疗作用，之后，欧洲国家对栓剂进行了较多的研究。自1950年直肠给药能起全身作用的研究获得显著成效后，引起了世界各国的重视，栓剂的应用从原来的治疗便秘及肛门局部疾患等扩大为用于全身的治疗作用。

临床证实研究，大多数栓剂直肠给药后达峰时间快，吸收安全，血药浓度高，不刺激胃肠道，无肝脏首过作用。这就大大地扩大了栓剂在治疗上的应用范围。随着制药工业迅速的发展。新辅料，新基质的出现，一批制造工艺简单，疗效确切，使用安全方便的栓剂品种相继问世，近年来，栓剂在抗肿瘤药物的剂型研究中也占有一席之地，栓剂的发展具有广阔的前景。

近年来，无论在新的栓剂机制的试制，品种的创新，以及生产量的增长等方面都取得了可喜的成果，栓剂在药物制剂中已占有相当重要的位置。

二、栓剂的类型

栓剂根据使用部位不同可分为肛门栓、阴道栓、尿道栓等。目前，常用的有肛门栓和阴道栓两种，其重量、形状、大小也各不相同（图12－1）。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，栓重约2g，儿童用约1g；阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等，栓重3～5g。尿道栓一般为棒状。近几十年来又有喉道栓、耳用栓和鼻用栓等出现。

图12－1 栓剂的形状

（a）肛门栓的外形；（b）阴道栓的外形

三、栓剂的特点

栓剂是直肠给药和阴道给药的安全优良剂型。直肠给药既可其局部治疗作用，又可使药物经机体吸收后起全身治疗作用，阴道给药，主要起局部作用。其作用特点、机制及影响吸收因素如下。

（一）局部作用

起局部作用的肛门栓常用于通便，痔疮的止血、止痒、止痛及直肠炎等。用于阴道的栓剂只在腔道局部起作用，应尽量减少吸收，故应选择熔化或溶解，释放药物缓慢的基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂溶性基质更有利于发挥局部疗效。如甘油明胶栓常用作局部杀虫，抗菌的阴道栓的基质。局部作用常在半个小时内开始，要持续约4h，但液化时间不宜过长，否则使病人感到不适，而且可能不会将药物全部释出，甚至大部分排出体外。

（二）全身作用

目前，用于全身作用的栓剂主要是肛门栓。直肠黏膜是类脂膜，能吸收水分送入血液，血液中的水分也可通过渗透进入直肠。直肠无蠕动作用，表面无绒毛，皱褶也少，其有效吸收面积以及局部体液容量与胃、小肠相比要小得多，故直肠一般不是药物吸收的合适部位。但直肠静脉血液系统的分布有其特殊性，有的药物在直肠中可有较多的吸收，如利多卡应直肠给药的血药浓度为口服时的2倍。由于药物种类不同，直肠吸收的情况亦有所不同，如四环素的直肠吸收率远远低于口服。起全身作用的栓剂一般要求迅速释放药物，特别是解热镇痛类药物宜迅速释放、吸收。一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，这样有利于药物释放，增加吸收。如脂溶性药物应选择水溶性基质，而水溶性药物则应选择脂溶性基质。

发挥全身作用栓剂有以下的特点：①药物避免被胃肠道pH或被酶破坏；②避免了药物对胃肠道的刺激；③可减少药物肝脏的首过效应；④直肠吸收比口服干扰因素少；⑤对不能吞服的患者，栓剂给药方便，特别是婴儿和儿童用药；⑥栓剂的作用时间比一般口服片机长。

但栓剂亦有使用不便，成本较高，劳动生产率较低的缺点。

四、栓剂的处方组成

栓剂通常由药物、基质和附加剂组成。栓剂基质主要分为油脂性基质和水溶性基质两大类。

（一）药物

栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。供制栓剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。

（二）油脂性基质

1．可可豆脂　可可豆脂是梧桐科植物可可树种仁中得到的一种固体脂肪；在常温下为黄白色固体，无刺激性，可塑性好，能与多种药物配伍而不发生禁忌。熔程为31～34℃，加热至25℃时开始软化，在体温时能迅速融化。10～20℃时易粉碎成粉末。本品细末能与多种药物混合制成可塑性团块，加入10％以下羊毛脂时能增加其可塑性。

本品化学组成为脂肪酸三酰甘油，主要为硬脂、棕榈酸酯等的混合物，还含有少量的不饱和酸。由于所含各酸的比例的不同，所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同。可可豆脂具有同质多晶的性质，有α，β，β，γ4种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。通常应缓缓升温加热待熔化到2／3时，停止加热，让余热使其全部熔化，以增加吸水量，且还有助于药物混悬在基质中。

2．半合成或全合成脂肪酸甘油酯　这一类油脂系由天然植物油和椰子或棕榈种子油等水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合酯，这类油脂称半合成脂肪酸酯。这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保温性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已投产的有半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂等。其他类似的合成产品沿有硬脂酸丙二醇酯等，是由化学品直接合成的酯类。

（1）半合成椰油脂。它系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本平为乳白色块状物，熔点为33～41℃，凝固点为31～36℃，有油脂臭，吸水能力大于20％，刺激性小。

（2）半合成山苍子油脂。它系由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油脂。也可直接用化学品合成，称为混合脂肪酸酯。3种单酯混合比例不同，成品的熔点也不同，规格有34型（33～35℃）、36型（35～37℃）、38型（37～39℃）、40型（39～41℃）等。其中38型为最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具油脂光泽。其主要理化性质与可可豆脂相似。

（3）半合成棕榈油脂。它系以棕榈仁油经碱处理而得皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油经酯化而得到的油脂。本品为乳白色固体，熔点分别为33．2～33．6℃、38．1～38．3℃和39～39．8℃。此类基质对腔道黏膜的刺激性小，抗热能力强，化学性质稳定。

（4）硬脂酸丙二醇酯。它系由硬脂酸与1，2－丙二醇经酯化而得，是硬脂酸丙二醇单醇与双醇的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，略有脂肪臭。遇热水可膨胀，熔点36～38℃，对腔道黏膜无明显刺激性。

（三）水溶性及亲水性基质

1．甘油明胶　系由水、明胶、甘油三者按一定的比例（10∶20∶70）在水浴上加热融合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。本品的优点是制品有弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中，故药效缓慢、持久。其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解，且甘油能防止栓剂干燥变硬。通常明胶与甘油约等量，水的含量在10％以下。水分过多成品变软。

本品多用作阴道栓剂基质。中药的浓缩液或细粉也常以本品作基质制成中药栓剂。明胶是胶原的水解产物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。以本品为基质的栓剂贮存是应注意在于干燥环境中的失水。本品也易滋长霉菌等微生物，故需加抑菌剂。

2．聚乙二醇类　为聚乙二醇的高分子聚合物总称，也称碳蜡。本类基质随乙二醇的聚合度、相对分子质量不同，物理性状也不同。常见其相对分子质量200、400及600者为透明无色液体，随相对分子质量增加则逐渐呈半固体到固体，熔点也随之升高。若以不同相对分子质量的PEG，以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质，为难溶性药物的常用载体。在体温时不熔化，但能缓慢熔于体液中而释放药物。本品吸湿性较强，对黏膜有一定的刺激性，加入约20％的水，可减轻刺激性。为避免刺激还可以在纳入腔道之前先用水湿润，也可在栓剂表面涂一层蜡醇或硬脂醇膜。

PEG栓剂基质中含30％～50％的液体，其硬度接近或等于可可豆脂的硬度，较为适宜。栓剂在水中的溶解度随体液PEG比例的增多而加速。PEG栓剂基质有时发生黏度变化现象，并因此造成栓剂熔化或凝固缓慢，因此，在栓剂制备过程中应考虑基质混合的时间及搅拌转速。实验证明FEG4000有很大的塑性黏度，加入PEG400塑性黏度显著降低，一般含30％PEG400的混合基质最合适。

聚乙二醇基质不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙醇水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使基质软化，乙醇水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物在聚乙二醇中析出结晶。

3．聚氧乙烯（40）硬脂酸类 商品代号为“S－40”，为水溶性基质，系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇。呈白色至微黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体，熔点为39～45℃；酸酯≤2，皂化值25～35。可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液状石蜡。国内已合成并大量生产，并已用于多种栓剂的基质。S－40还能与PEG混合应用，制得崩解释放均较好且性质稳定的栓剂，如甲硝唑栓等。

4．泊洛沙姆　系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物（聚醚），本品型号多种，随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质。常用的型号为188型，商品名为pluronic F68，熔点为52℃。本品能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用。

（四）附加剂

栓剂的处方中根据不同目的往往加入一些附加剂。

1．硬化剂　若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、巴西棕榈蜡等调节，但效果十分有限。因为它们的结晶体系和构成栓剂基质的三酸甘油酯大不相同，所得混合物明显缺乏内聚性，而且其表面异常。

2．增稠剂　当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良或生理上需要时，栓剂制品中可酌加增稠剂，常用的增稠剂有：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等。

3．乳化剂　当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时（大于5％）可加适量的乳化剂。

4．吸收促进剂（透皮吸收促进剂）　起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂以促进药物被直肠黏膜吸收。常用的吸收促进剂有表面活性剂、氮酮。

5．着色剂　可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对pH和乳化剂化效率的影响，还应注意控制脂肪的水解和栓剂中的色移现象。

6．抗氧剂　当主药对氧化作用特别敏感时，应采用抗氧剂，如叔丁基羟基茴香脑（BHA），叔丁基对甲酚（BHT），没食子酸酯类等。

7．防腐剂　当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液时，可使用防腐剂及抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯类。使用防腐剂时应验证其溶解度、有效剂量、配伍禁忌及直肠对它的耐受性。

案例——想一想

甘 油 栓

【处方】 甘油　 9．1g　硬脂酸钠　 0．9g　制成肛门栓　 5枚

【问题】 请分析甘油栓的处方中各成分的作用。

五、栓剂基质的要求

栓剂基质是栓剂能否成型的决定因素，基质的理化性质又将影响检剂的局部或全身作用。因此，优良的栓剂基质应具如下要求：①室温时具有适宜的硬度，当塞入腔道时不变形、破碎，在体温下易软化、融化，能与体液混合或于体液；②对黏膜无刺激性、无毒性、无过敏性；③不因晶形的转化而影响栓剂的成型；④基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0．2以下，皂化价应在200～245之间，碘价低于7；⑤适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模；⑥性质稳定，不妨碍主药的作用与含量测定。以上要求不可能完全满足，选择基质时，还需根据用药目的和药物性质等来决定。

课堂讨论

请同学们思考：栓剂产品是如何在体内发挥药效的？

知识拓展

新 型 栓 剂

由于栓剂疗效确切，且不易受其他条件影响，因此人们自然而然地想要把更多的药物作成栓剂。但传统的普通栓剂又不能满足这一要求，所以各国相继开发出了一些新型栓剂。下面简要介绍几种特殊的栓剂。

1．中空栓剂　中空栓剂是日本人渡道善造于1984年首先报道的。栓中有一空心部分，可供填充各种不同类型的药物，包括固体和液体。经研究证明，包在中空栓剂中的水溶性药物的释放几乎不受基质和药物填充状态的影响，并可起到速效作用，此外，较普通栓剂有更高的生物利用度。中空栓剂中心的药物，水溶性或脂溶性，固体或液体形式均可填充其中。中心是液体的中空栓剂放入体内后外壳基质迅速熔融破裂，药物以溶液形式一次性释放，达峰时间短起效快。中空栓剂中心的药物添加适当赋形剂或制成固体分散体使药物快速或缓慢释放，从而具有速释或缓释作用。

2．双层栓剂　双层栓一般有3种：第1种为内外两层栓，内外两层含有不同药物，可先后释药而达到特定的治疗目的；第2种为上下两层栓，其下半部的水溶性基质使用时可迅速释药，上半部用脂溶性基质能起到缓释作用，可较长时间使血药浓度保持平稳；第3种也是上下两层栓，不同的是其上半部为空白基质，下半部才是含药栓层，空白基质可阻止药物向上扩散，减少药物经上静脉吸收进入肝脏而发生的首过效应，提高了药物的生物利用度。同时，为避免塞入的栓剂逐渐自动进入深部，有人已研究设计出可延长在直肠下部停留时间的双层栓剂：双层栓的前端由溶解性高、在后端能迅速吸收水分膨润形成凝胶塞而抑制栓剂向上移动的基质组成。这样可达到避免肝首过效应的目的。这种剂型在当今世界各地日益得到关注，有着极大的应用前景。

3．微囊栓剂　微囊栓剂是1981年日本Chemrphar株式会社研制的一种长效栓剂。系先将主药微囊化，再制成栓剂，从而延缓药物释放。之后，Nakagawa也报道了吲哚美辛复合微囊栓，栓中同时含有药物细粉及微囊，经实验证明，复合微囊栓同时具有速释和缓释两种性能，也是一种较为理想的栓剂新剂型。

4．渗透泵栓剂　渗透泵栓剂是美国Alza公司采用渗透泵原理研制的一种长效栓剂。其最外层为一不溶解的微孔膜，药物分子可由微孔中慢慢渗出，因而可较长时间维持疗效。也是一种较理想的控释型栓剂。

5．缓释栓剂　为英国Inversesk研究所研制的一种长效栓剂，该栓在直肠内不溶解，不崩解，通过吸收水分而逐渐膨胀，缓慢释药而发挥其疗效。M．Knaar制备一种硫酸吗啡控释栓，采用Witepsol－25作基质，加入HPMC4000和Aerosil R972控制直肠液黏度，测13名健康人体的生物利用度与口服控释片相同。

案例——做一做

醋酸氯己定栓

【处方】 醋酸氯己定 0．25g 聚山梨酯80 1．0g 冰片 0．05g

乙醇 2．5g 甘油 32．0g 明胶 9．0g

蒸馏水 加至 50g 制成阴道栓 10枚

【问题】 请分析醋酸氯己定栓的处方中各成分的作用。