药物的稳定性试验方法

时间：2023-04-25 理论教育版权反馈

【摘要】：加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置六个月。

本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和《美国药典》（37版）有关文献制定的。

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。②原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致；药物制剂的供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）至少在1万～2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致。⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

一、影响因素试验

影响因素试验（强化试验）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。

1．高温试验　供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10d，于第5、第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5％）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2．高湿度试验　供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％±5％及90％±5％条件下放置10d，于第5、第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择氯化钠饱和溶液（相对湿度75％±1％、15．5～60℃）、硝酸钾饱和溶液（相对湿度92．5％，25℃）。

3．强光照射试验　供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4 500± 500 lx的条件下放置10d（总照度量为120lx·h），于第5、第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化，有条件时还应采用紫外光照射（200whr／m2）。

在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。

二、加速试验

加速试验是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每个月取样1次，按稳定性重点考查项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30℃±2℃，相对湿度60％±5％的情况下。可用Na NO2饱和溶液（25～40℃、相对湿度64％～61．5％）进行加速试验，时间仍为6个月。

加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计继电器装置，温度可控制±1℃，而且适合长期使用。

光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。供试品3批装入透明容器内，放置在光橱或其他适宜的光照仪器内于照度（4 500±500）lx的条件下放置10d，于第5、第10天定时取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。试验用光橱与原料药相同，照度应该恒定，并用照度计进行监测，对于光不稳定的药物制剂，应采用遮光包装。

三、长期试验

长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品3批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期。如3批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，很稳定的药品，不作统计分析。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮条件下的有效期。

此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。

对原料药进行加速试验与长期试验时所用包装可用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

四、稳定性重点考查项目

稳定性重点考查项目如表14－4所示。

表14－4 原料药及药物制剂稳定性重点考查项目表

注：有关物质（含其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能说明，应说明有关物质中哪个为原料中间体，哪个为降解产物，稳定性试验中重点考察降解产物

五、经典恒温法

前述实验方法主要用于新药申请，但在实际研究工作中，也可考虑采用经典恒温法，特别是对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。

经典恒温法的理论依据是前述Arrhenius的指数定律K＝Ae－E／RT，其对数形式为：

以log K对1／T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为－E／（2．303R），由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（K25）。由K25可求出分解10％所需的时间（即T0．9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

知识归纳