儿童难治性哮喘

■季 伟

儿童难治性哮喘（Difficult Asthma，DA）的含义非常广泛，不仅包括临床治疗困难的病例，也包括预防、管理、监测较难的病例。尽管DA只占哮喘病例的5％左右，但其急诊就医率及住院率分别为轻度及中度哮喘病例的15倍和20倍。DA既是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一，也是造成哮喘病情迁延及导致呼吸衰竭甚至致死的常见原因。

DA的定义及诊断标准至今尚未完全统一，也没有一项特异性的实验室指标可提供应用。由于吸入型糖皮质激素是目前控制哮喘的主要药物，将采用包括吸入激素和长效β2激动剂两种或更多种控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到控制的哮喘称为DA。

诊断

美国胸科协会认为DA由严重的哮喘引起，诊断标准是：符合一条主要标准和两条次要标准，并排除其他疾病以及诱因、依从性问题，即能诊断。主要标准是：①需要持续应用或接近持续应用（一年中超过50％的时间）口服糖皮质激素治疗；②需要应用大剂量吸入糖皮质激素治疗。大剂量吸入糖皮质激素标准是：布地奈德大于1200μg／天，氟替卡松大于880μg／天。次要标准是：①除每天需应用糖皮质激素治疗外，还需使用长效β2激动剂、茶碱或白三烯受体拮抗剂药物治疗；②每天或接近每天需使用短效β2受体激动剂控制症状；③持续性的气流受限；④每年需急诊就诊超过1次；⑤每年需超过3次使用口服糖皮质激素治疗；⑥口服糖皮质激素或吸入糖皮质激素减量≤25％即可导致哮喘恶化；⑦以往有过致死性哮喘发作。DA临床表现类型主要分为4种：急性重症哮喘、慢性难治性哮喘（激素部分抵抗型或激素依赖型）、脆性哮喘和致死性哮喘。

我国DA诊断标准：符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准，排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素，按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案即两种或以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上仍不能达到理想控制的患者。

治疗措施

1.患者教育与管理

从提高治疗依从性为目的着手沟通，指导患者或家长掌握各种吸入装置的使用方法，让患者或家长学会准确评估和监测哮喘病情，避免环境刺激，有效避免接触变应原，减少或避免接触大气中有害刺激因子，阻断被动吸烟。

2.心理治疗

一般心理疗法主要是对哮喘患者的心理疏导，防止情绪波动诱发或加重哮喘，指导家长学会简便的心理疏导。认知重建、疏导疗法、家庭心理治疗同时进行。必要时可用药物疗法治疗，包括抗抑郁和焦虑药物。

3.药物治疗

DA患者往往需要同时给予大剂量吸入糖皮质激素（ICS）和口服激素治疗。对于激素依赖性哮喘患者，大剂量ICS可减少口服激素维持剂量，从而减少全身激素的副作用。需要给予口服激素的情况包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松（龙）口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗者；平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者。原则：对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量，长期口服治疗。吸入短效β2受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状，对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一，应当避免过多使用SABA。对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级。在特殊情况下，哮喘患者需要通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素。长效β2受体激动剂（LABA）和大剂量ICS的联合治疗应用于DA是必要的，不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死亡率。茶碱类药物既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用。对于中重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量的ICS与给予大剂量ICS相比，哮喘控制水平相似或更好，对于已经给予大剂量ICS和口服激素的DA患者，加用茶碱是有益的。加用白三烯调节剂对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的支气管哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的DA患者是必要的。抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面受体结合的作用，使用方法为每2～4周皮下注射1次，至少3～6个月。对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者，治疗后可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率。免疫抑制剂甲氨蝶呤、环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量，应在专科医生指导下使用。其他药物包括：静脉注射免疫球蛋白，小剂量大环内酯类抗生素（克拉霉素等）。大环内酯类抗生素口服通过抗支原体感染、类激素样抗炎以及抑制气道黏液分泌发挥作用，能抑制中性粒细胞的趋化和中性粒细胞自由基释放为主的气道炎症，降低气道高反应性，从而减少哮喘的反复发作。

4.新的治疗药物和方法评价

生物制剂抗IL-5治疗，可以减少患者体内嗜酸性粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改善患者生命质量，对于高嗜酸粒细胞血症的哮喘患者效果好。抗TNF-α治疗，副作用较大，如可能发生严重感染、肿瘤，甚至有个别死亡的报道。也可用其他生物制剂治疗，如针对细胞因子的抗IL-4单抗、抗IL-9单抗以及炎症介质抑制剂等。

支气管热成形术经支气管镜通过射频消融气道平滑肌治疗哮喘，可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和降低气道高反应性，近期疗效较好，但远期疗效还需要更大样本量的临床研究。

诊治评述

1.儿童难治性哮喘的病理和病理生理学

（1）气道炎症。

DA患者的病理生理特点之一是严重的气道狭窄，这种严重的气道狭窄可能与气道平滑肌的数量增加、气道壁炎性肿胀有关。同时气道内大量的中性粒细胞浸润，表现为中性粒细胞型气道炎症。研究已证实中性粒细胞可释放白三烯、基质金属蛋白酶和氧自由基等物质，这些物质导致气道结构及功能严重损害，加重气道重塑。激素治疗不但对中性粒细胞无明显作用，而且还可通过对中性粒细胞凋亡的抑制使中性粒细胞寿命延长。以中性粒细胞浸润为主的气道炎症，称中性粒细胞型DA。也有研究发现哮喘持续状态死亡患者气道内以活化的嗜酸性粒细胞浸润为主。以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症，称嗜酸性粒细胞型DA。此型病例即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗的情况下，仍可见明显的以嗜酸性粒细胞浸润为主的气道炎症。对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与嗜酸性粒细胞凋亡功能缺陷、大量炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用以及糖皮质激素治疗不足有关。无论气道内以何种细胞浸润为主，DA患者都存在着严重的、未被控制的气道炎症，严重的气道炎症是导致哮喘难治的重要原因之一。DA患者存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。

（2）气道重塑。

DA患者，气道重塑的发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子的释放，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚，DA患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，中小气道中形成黏液栓，也可导致不可逆的气流固定受限。气道重塑与哮喘的严重程度有密切的关系，气道重塑越明显患者的肺功能越差。

（3）遗传因素。

哮喘是一种多基因遗传易感性疾病，由位于不同染色体上成对的致病基因共同作用引起。原发性激素抵抗型哮喘为遗传因素所致，可能与糖皮质激素受体基因或调控糖皮质激素受体功能基因的突变有关，不存在糖皮质激素受体可逆性缺陷，受体数目是减少的，但受体结合配体与DNA亲合力正常；继发性激素抵抗型哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，糖皮质激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲合力降低。

（4）呼吸道感染。

呼吸道病毒感染是最常见的哮喘急性加重的原因，肺炎支原体及肺炎链球菌也是十分重要的致病原，呼吸道真菌感染也不可忽视。长期及反复的感染会导致气道黏膜受损，诱发哮喘急性加重和慢性持续。

2.导致哮喘难以控制的危险因素

（1）变应原未消除并持续接触。

哮喘患者持续吸入及反复接触环境中的变应原，从而使哮喘难以控制。最常见的室内外吸入性过敏原是尘螨、花粉和真菌，还有蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等。职业性变应原：动、植物蛋白类，无机化合物类及有机化合物类等，如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂。环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物如内毒素等。交通相关空气污染物：如二氧化氮（NO2）、颗粒物（PM2.5）、烟雾。

（2）依从性差。

不按正规的治疗方案的剂量、疗程用药，不能客观、正确地评估和监测病情，不能正确使用药物吸入装置，不能定期来医院复诊，擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。

（3）上气道病变。

包括过敏性鼻炎、鼻窦炎和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）。过敏性鼻炎、鼻窦炎严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘及控制哮喘。可能的机制有：鼻—鼻窦—支气管反射，鼻—鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻—支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致其气道反应性增高；上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流），加重气道炎症和阻塞；上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M 胆碱能神经受体暴露，使气道反应性增高，导致喘息反复迁延。OSAHS呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高甚至诱发喘息，OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压、迷走神经张力增高，可导致哮喘发作。OSAHS患者常与胃食道反流性疾病互为伴随。胸腔负压、腹内压增高，胸腹压力差增加而易于胃食道反流，胃酸反流引起喉炎、喉水肿，加重上呼吸道阻塞。

（4）药源性。

药物过敏：指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等。药物反应：指由某些药物的药理机制引起的哮喘反应，包括β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药（NSAID）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等。

（5）胃食道反流。

胃食道反流加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器引起气道收缩；吸入气道内的酸性胃液刺激，损伤呼吸道黏膜而产生化学性炎症，导致患者气道反应性增高。

（6）社会和心理因素。

情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观、抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响DA患者气道炎症和病情活动水平。DA患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，甚至强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还会影响患者的生活质量、精神状态、人格、家庭和社会。

（7）烟雾暴露。

吸烟和被动吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是DA的重要原因。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更严重，发作次数更多，肺功能减退更快，吸烟和被动吸烟也使哮喘患者对吸入或口服激素反应降低。此外，家庭使用的化学性驱蚊香、普通香烛等也对气道有损害作用，导致DA。

3.儿童难治性哮喘的临床类型与特征

DA临床表现类型主要分为4种：急性重症哮喘、慢性难治性哮喘（激素部分抵抗型或激素依赖型）、脆性哮喘和致死性哮喘。

（1）急性重症哮喘。

急性严重的哮喘发作是儿童住院的主要原因，临床表现是严重的喘息、呼吸困难以及咳嗽，肺功能差，通常的解痉、消炎及平喘治疗无反应，需要应用全身性糖皮质激素治疗。

（2）慢性难治性哮喘（激素部分抵抗型或激素依赖型）。

DA临床特征是存在持续的、固定的气道阻塞，肺功能进行性下降，口服糖皮质激素效果差，表现为激素部分抵抗或激素依赖。

（3）脆性哮喘。

脆性哮喘指不能预测的，也没有确定诱发因素的不稳定哮喘，这类哮喘相对少见且严重，发病凶险。脆性哮喘有两种类型：Ⅰ型和Ⅱ型，每一型的特征均为反复以重症为表现的哮喘发作。脆性哮喘的特征是：在没有明显触发原因的情况下，在很短时间内发作喘息；长期使用激素治疗不能防止急性发作；发作间期肺功能可能正常；特应原、食物不耐受及心理因素是危险因素。

（4）致死性哮喘。

致死性哮喘的临床特点，多数研究认为：发作过一次需气管插管的呼吸衰竭，发作过一次伴呼吸性酸中毒的哮喘，在长期口服激素情况下仍有2次或以上哮喘发作而住院治疗，有过2次哮喘发作伴气胸或纵隔气肿，血嗜酸性细胞明显增高、肺功能波动明显及被动吸烟。血嗜酸性细胞明显增高、肺功能波动明显及被动吸烟也是致死性哮喘的危险因素。

【参考文献】

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