腺病毒肺炎的主要临床特点是

■高兰平

腺病毒是Rowe于1953年由手术切除的扁桃体组织经过培养分离得到的，因而命名为腺病毒。人腺病毒（ADV）共有52种血清型，根据免疫学、生化等特性又可以分成7个亚型（A—G）。腺病毒为DNA类病毒，可以感染呼吸道、肠道、眼睛、膀胱以及肝脏，并造成流行病传播。拥有正常免疫力的人感染腺病毒后一般会产生抗体，自行治愈；对于免疫力受到抑制的病患或者儿童来说，腺病毒感染可能是致命的。各种血清型中，1—8和19、21、35血清型都与严重急性呼吸道疾病相关，其中7型腺病毒和毒力相对较弱的3型是致病性最高的两种；7型ADV有15个基因型，其中7b引起者最重，20世纪80年代后期已被7d取代，该型引起的肺炎相对较轻。

ADV肺炎曾是我国小儿患病率和死亡率最高的病毒性肺炎，占20世纪70年代前病毒性肺炎的第一位，死亡率最高曾达33％。目前呼吸道合胞病毒性肺炎已取代ADV肺炎成为发病率最高的病毒性肺炎。

诊断

本病多见于6个月～2岁小儿，冬春季节多发。临床特点为起病急骤，高热持续时间长，中毒症状重、肺部啰音出现较晚、X线改变较肺部体征出现早，易合并心肌炎和多器官衰竭。

临床症状表现为：①发热：可达39℃以上，呈稽留高热或弛张热，轻者7～11天体温骤退，重者10～15天退热。②中毒症状重：面色发灰或苍白，精神不振，嗜睡与烦躁交替。③呼吸道症状：咳嗽频繁，呈阵发性憋喘，呼吸困难和紫绀。④消化道症状：腹泻、呕吐、消化道出血。⑤可因脑水肿而嗜睡、昏迷、惊厥发作等。

体格检查表现为：①肺部啰音出现较迟，一般在高热3～7天后才出现，肺部病变融合时可出现实变体征。②肝脾肿大。③麻疹样皮疹。④出现心率加速、心音低钝等心肌炎表现，也可有脑膜刺激征等中枢神经系统体征等。

学龄前和学龄儿童的ADV肺炎需与支原体肺炎鉴别；小婴儿腺病毒肺炎则需与呼吸道合胞病毒、副流感病毒肺炎鉴别。ADV肺炎易并发细菌感染。

治疗措施

目前，尚无特异性药物可治疗ADV感染，故一般对症处理仍十分重要。利巴韦林、干扰素可以起到一定的治疗作用。对于重症ADV感染考虑应用人血丙种球蛋白，400mg／（kg·d），连用3～5天。注意继发细菌感染的防治，选用合适的抗菌药物。遇明显的呼吸道梗阻、严重的中毒症状（惊厥、昏迷、休克、40℃以上的持续高热等）宜静脉短期使用糖皮质激素。

诊治评述

1.我国儿童腺病毒肺炎的临床特点

我国北方地区ADV流行多见于冬春两季，南方地区如广州则多见于秋季。ADV感染多见于2岁以下婴幼儿。2岁以下婴幼儿呼吸道发育不成熟，非特异性和特异性免疫反应都较低下，年长儿呼吸系统及免疫系统逐渐发育成熟，加上自然感染导致体内存在保护性抗体，因而0～2岁的婴幼儿ADV感染率最高。一般病毒性肺炎炎症反应不突出，白细胞计数正常或降低且以淋巴细胞分类为主。而儿童ADV肺炎炎症反应强烈，白细胞计数及C反应蛋白升高常见，且白细胞常以中性为主。国内有研究表明，ADV感染后中性粒细胞升高者达48.6％，这与日本学者报道的“腺病毒肺炎发热长，炎症反应强烈，表现为白细胞数增多且以中性为主，C反应蛋白升高”结果相符。扁桃腺上有石灰样小白点是ADV感染早期比较特殊的体征，应与下列疾病相鉴别：①EB病毒所致的传染性单核细胞增多症所致咽峡炎，该病常见扁桃体充血、肿大，陷窝可见白色渗出物，形成假膜多见。②A组β溶血性链球菌感染所致的急性扁桃腺炎，可见扁桃腺充血、肿胀，腺窝覆有点或片状黄、白色渗出物，易被拭除相鉴别。ADV感染儿童易呈现多系统表现，重症者肺外表现常有肝炎、脑炎、结膜炎、凝血功能紊乱、眶周瘀斑等，可作为诊断线索。

综上所述，儿童腺病毒肺炎0～2岁常见，有一定的区域、季节流行性，临床表现多样，但发热症状突出，此外常有肺外受累表现。由于炎症反应强烈，白细胞计数及C反应蛋白升高明显。

2.重症腺病毒肺炎的临床特征

ADV为引起儿童急性呼吸道感染的重要病原，其中引起肺炎占4％～10％，而引起重症肺炎占19.3％。重症腺病毒肺炎（SAP）往往因发热时间长、临床表现重、易发生多系统并发症、病死率高，给家庭乃社会带来严重的精神及经济负担，应引起足够重视。

刘爱良等报道213例SAP，100％患儿出现肺内并发症（呼吸衰竭、胸腔积液、肺不张、急性呼吸窘迫综合征、气胸、闭塞性细支气管炎等）；肺外并发症中，循环系统并发症（心肌损害、心肌炎、心力衰竭、心律失常等）137例（64.3％），其次为消化系统（腹泻病、应激性溃疡、中毒性肠麻痹等）94例（44.1％）、神经系统（中毒性脑病、脑炎、脑膜炎、热性惊厥）61例（28.6％）及电解质紊乱44例（20.7％）。各系统器官并发症统计显示，2例（0.9％）无并发症，44例（20.7％）有1种并发症，66例（31.0％）有2种并发症，80例（37.6％）有3种并发症，21例（9.9％）有4种并发症。治疗无效组各种并发症发生率均高于有效组；出现2个及2个以上并发症时预后较差。SAP病例以6个月～2岁婴幼儿为主，好发年龄与Berciaud等报道相似，年龄小是预后差的影响因素之一，其原因与该阶段腺病毒特异抗体的缺乏有关。

ADV对肺部的损害通过侵入呼吸道后，引发炎症反应，引起支气管黏膜、肺泡壁水肿、增厚，管腔狭窄，影响通换气功能。当炎症进一步加重时，进展为支气管黏膜坏死脱落，坏死物阻塞管腔，支气管周围的间质内明显水肿，单核细胞及淋巴细胞浸润，加重通换气功能障碍，致使SAP患儿低氧血症发生。由于婴幼儿呼吸系统解剖、生理学特点的不同，呼吸道易阻塞，呼吸肌易疲劳，呼吸储备能力低，最终出现呼吸衰竭。肺外并发症的发生与婴幼儿各器官和免疫系统发育不成熟有关，尤其是细胞免疫功能不完善，ADV易入血液形成病毒血症，损伤多系统脏器。其中循环系统和消化系统最易受侵袭，多项研究也表明ADV是病毒性心肌炎、病毒性腹泻的重要病原。

既往国内对ADV感染的研究认为ADV感染病情较前有减轻的趋势，而近期多地区报道ADV流行型别及致重症肺炎的型别有所改变，在我国3、7型是最常见的型别，7型易导致重症肺炎。广东地区曾有报道4型ADV感染是重症和死亡患儿的重要型别。而在欧美地区，普通人群中常见的流行型为3、2、1型，军队中常见4、3、21型，而21型有增加趋势，14型的出现使重症病例增加，是死亡病例的风险因素。因此，早期进行型别的鉴定有助于临床医师识别重症病例，避免延误治疗导致并发症及预后不良的发生。

总之，临床儿科医师应对SAP的诊断有充分认识，对出现持续高热、咳嗽、喘息、肺部湿啰音及哮鸣音的患儿，应尽早行呼吸道免疫荧光、病毒血清学检查，积极完善胸部影像学检查，有条件的医院应行病毒血清型别的鉴定及腺病毒PCR基因检测，以期早诊断、早治疗，减少肺部及肺外并发症的发生，改善预后，降低病死率。年龄越小、并发症越多甚至出现ARDS时往往提示预后欠佳。

3.腺病毒肺炎的X线特征

国内外关于ADV肺炎的X线表现研究并不少见。有学者将儿童ADV肺炎的X线表现特点总结为“四多”“三少”“两个一致”。四多：即肺纹理增多，大病灶多，融合病灶多，肺气肿多。三少：胸腔积液少，肺大泡少，圆形病灶极少见。两个一致：X线病变的发展变化与临床症状发展基本一致，在不同的阶段中病情轻重与X线表现的实变范围基本一致。Han等更强调实变影与胸腔积液，他发现21例ADV肺炎中90％表现为均匀一致的叶、段分布的实变影；胸腔积液13例中中～大量积液9例。也有学者对不同病情阶段的X线表现进行分析，发现ADV肺炎X线表现与病情分期密切相关：早期间质性病变导致淋巴结及支气管充血水肿，淋巴结肿大，支气管壁显著增厚，肺门影增浓、增宽，肺纹理表现为纤细而边缘光滑的线条状密度增高影，沿支气管壁由肺门向肺外周伸展；当间质病变浸润肺泡后形成实变，X线片上表现为小点状、小片状阴影或融合成大片密度均匀病灶；病变浸润胸膜则形成胸膜反应甚至胸腔积液。

普通X线片很大程度上只能指出ADV肺炎的形态、部位和范围，在与其他病原导致的肺炎（如流感病毒肺炎、支原体肺炎、细菌性肺炎）的鉴别诊断上仅凭X线片缺乏充足的说服力。

随着医学影像技术的进步与发展，多层螺旋CT（MSCT）及高分辨率CT （HRCT）对儿科疾病影像诊断的地位日益凸显。罗蓉等报道99例ADV肺炎中69例患儿行胸部CT检查，其病变表现为双侧炎症者最多，占82.6％。胸部CT和平片表现基本一致。

4.腺病毒感染易合并其他病原体感染

在腺病毒肺炎的病程中往往同时合并其他病原体感染，导致病情加重，病程延长，治疗更加困难。罗蓉等报道99例腺病毒肺炎患儿中52例（52.5％）合并细菌病原阳性，前5位的细菌病原依次为：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌；14例（14.1％）合并其他呼吸道病毒感染，分别为呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒；肺炎支原体感染8例（8.1％）。

范丽萍等认为ADV易混合肺炎支原体感染，他们检测了：2005年11月至2007年10月苏州地区急性呼吸道感染患儿6227例，ADV抗原阳性64例，阳性率1.03％。ADV检测阳性病例混合肺炎支原体感染（30／64例）明显高于ADV检测阴性病例。儿童呼吸道感染存在较高的混合感染，ADV混合病毒、细菌感染有报道，但混合肺炎支原体感染情况很少有报道。这是苏州地区ADV感染的特点，机理目前尚不清楚，是否与两者感染具有相似的病理生理改变及感染后均可能在呼吸道持续存在有关，有待进一步研究。

5.腺病毒肺炎后遗症——闭塞性细支气管炎

ADV肺炎是小儿时期严重的肺炎之一，20世纪50、60年代，我国北方曾有大的流行，其病死率可高达10％。ADV肺炎存活者有14％～60％可遗留不同程度的肺后遗症。而且急性期肺炎越严重，其后遗症的发生率就越高。腺病毒3、7、21型均可引起后遗症，尤以7型的死亡率高、后遗症多。在一项29例的7型腺病毒感染报告中，62％为严重的肺感染如毛细支气管炎、坏死性毛细支气管炎、肺炎，14％有永久性肺损害，病死率为34.5％。腺病毒肺炎常遗留的后遗症为闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、支气管扩张、间质纤维化等。

闭塞性细支气管炎（Bronchilitis Obliterans，BO）也被译作闭塞性毛细支气管炎，是由小气道炎症病变引起的慢性气流阻塞的临床综合征。BO是一种病理诊断。病变部位累及细支气管和肺泡小管，肺实质几乎不受累。ADV是引起感染性BO最常见的病原。在最近的ADV肺炎的5年随访的研究中发现，几乎一半（47.7％）的ADV肺炎患者发展为B0。发展为B0的危险因素主要为急性期需ICU住院、机械通气、需氧治疗和全身激素的应用，急性期重症比轻症患者更易发展为BO。

ADV肺炎的病理为坏死性毛细支气管炎、坏死性的肺浸润。坏死性的小气道上皮和黏膜下纤维化、瘢痕的形成导致细支气管腔向心性狭窄和破坏，可见黏液栓、慢性炎症。纤维化组织部分或完全阻塞细支气管或肺泡小管。管腔内充满大量的炎症渗出物以及管腔内坏死物质机化后均可阻塞导致闭塞性细支气管炎。感染后的BO为狭窄性闭塞性的细支气管炎。

BO患者临床表现为慢性咳嗽、喘、运动耐受性差，重者可有三凹征。喘鸣音和湿啰音是最常见的体征。患儿往往在急性感染或肺损伤后持续出现以上症状达数月或数年。并且咳、喘、湿啰音、胸部X线的过度充气可因以后的呼吸道感染而加重。重者B0症状持续，多死于呼吸衰竭；存活者症状可渐减轻，住院次数减少，但影像学检查结果无改善。BO患者的HRCT扫描显示片状分布的马赛克灌注，支气管扩张、支气管壁增厚和气体潴留。马赛克灌注征为肺密度减低区域合并血管管径的细小，通常边界不清。相邻的肺密度增高区域血管影粗，表明灌注增高。

以下临床特征与辅助检查结果有助于BO的诊断：①急性下呼吸道感染或明显诱因后出现持续喘息或咳嗽、气促、呼吸困难，症状持续达6周以上，支气管扩张剂治疗无效；②临床表现与X线胸片表现不符，临床症状重， X线胸片多表现为过度通气，也可表现为单侧透明肺；③肺HRCT显示马赛克灌注征、支气管壁增厚、支气管扩张、肺不张等；④肺功能显示阻塞性通气功能障碍，支气管扩张试验阴性；⑤排除其他引起喘息的疾病，如支气管哮喘、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维性变、异物吸入、先天性支气管发育异常、肺发育异常、肺结核、艾滋病和其他免疫功能缺陷等。为简化诊断程序，Co-lom等研究提出2岁以下儿童感染后BO的评分诊断方法：典型临床病史4分，ADV感染3分，HRCT有马赛克灌注征4分，如总得分≥7分诊断BO特异性达100％，敏感性达67％。典型临床病史是指既往健康，感染严重毛细支气管炎或肺炎后持续60天以上的慢性呼吸性低氧血症（Sa O2＜92％）。

6.静脉注射用丙种球蛋白治疗重症腺病毒肺炎

目前SAP的治疗尚无明确、统一的方案。临床治疗仍以支持治疗为主，使用抗病毒药物显然不够，还需抗继发细菌感染及退热、解痉、平喘、静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）、激素等治疗，积极应对呼吸衰竭、心力衰竭等并发症，危重者需行气管插管机械辅助通气。

蒲开彬等报道：在上述治疗基础上早期（入院后1～3天）加用IVIG 250～400mg／（kg·d），连续3～5天，使用IVIG的SAP患儿的持续发热时间、住院时间、机械通气时间均较未使用者明显缩短，且肺不张、胸腔积液并发症的发生概率也明显降低。其作用机制可能为，IVIG使用后可阻断细胞表面Fc受体，抑制细胞因子生成，中和炎症因子、相关抗原和毒素，从而减轻支气管、肺泡炎症反应，减少渗出，减轻管道狭窄或堵塞，降低肺实变、肺不张的可能。早在1994年即有研究表明，大剂量IVIG能辅佐恢复急性心肌炎患儿的左心功能，之后研究发现IVIG对病毒性心肌炎可起到抗炎作用，与本研究中患儿使用IVIG后的结果一致。另有研究表明，IgG对神经或肌肉产生有效的影响，但具体免疫调节机制尚不清楚。使用IVIG患儿的血IgG水平提高，从而降低了中毒性脑病的发生概率。

7.腺病毒感染与全身炎症反应综合征

近年来，暴发的重症病毒感染相关病例使人们已经逐渐认识到重症病毒感染与全身炎症反应综合征（SIRS）的密切关系。但既往多数研究停留在细菌感染并发的SIRS水平，对重症病毒感染并发的SIRS研究甚少。重症ADV肺炎患者的Th1细胞明显增多，进一步激活大量的巨噬细胞等，可释放多种炎症因子，出现SIRS，部分可引起不可逆性损害。

文献报道，EB病毒、肠道病毒、微小病毒B19和单纯疱疹病毒引起的重症肺炎均启动SIRS，且SIRS持续时间与临床症状持续时间呈明显正相关。但临床中多数重症病毒性肺炎患儿炎症指标不高，部分重症患儿虽然已有明显低氧血症表现，但SIRS或感染中毒症状通常不及细菌性感染所致脓毒症明显，易造成对病情严重性估计不足，故需要结合临床综合判断。目前因SIRS概念主要是由细菌和真菌感染总结而来的，所以与病毒相关的SIRS理论有待进一步完善及深入研究。

从定义上看，由感染引起的SIRS都称为脓毒症，而感染可以由细菌、病毒、真菌及原虫等病原引起。绝大多数脓毒症由细菌引起，Sands等报道约7％的脓毒症是由病毒、真菌及原虫引起的。但病毒感染一旦有脓毒症常提示病情危重，应格外小心。

严重脓毒症往往是包括病毒在内的多重感染，它具有感染的多重性、多变性和年龄依赖性（不同年龄有其易感病毒和疾病）。其致病机制是病毒诱发宿主失控的免疫反应，严重时则发生休克或原发（速发）性和继发（迟发）性多器官功能障碍综合征（MODS）。

细菌感染引起的MODS通常是间接损害（如脏器的缺血缺氧等），而病毒的MODS损害因素更为复杂，处理起来难度更大，恢复时间更长，所致的后遗症问题也较多。如细菌感染后所致肾功能衰竭、肝功能障碍等随着休克的纠正而逐渐恢复；而病毒感染后的肾功能衰竭、肝功能衰竭、脑功能障碍、心功能障碍则处理较困难，通常都有严重的器质性损害。但无论是细菌还是病毒引起的，发生多器官功能障碍综合征后的处理原则基本一致。免疫调节对细菌感染通常以提高抗感染能力为主，可适当地给予常规剂量的丙种球蛋白治疗，而不要大剂量使用。对炎症反应较重如感染性休克可用小剂量激素治疗5～7天。由于重症病毒感染与免疫反应有关，所以大剂量丙种球蛋白、激素或免疫抑制剂常应用于临床，有些病例甚至要反复使用，如病毒感染相关的嗜血细胞综合征。但病毒感染时，使用激素应注意可能的病毒感染扩散。因此，激素的使用时机是需要探讨的问题。无论是病毒感染还是细菌感染，尤其伴有脓毒症、多脏器损害者，都可以采用血液净化疗法进行治疗，如血浆置换、连续血液滤过等。有证据表明，这些疗法常常可以挽救患儿生命。

【参考文献】

［1］ 杨锡强，易著文.儿科学［M］.第六版.北京：人民卫生出版社，2004.

［2］ 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学［M］.第7版.北京：人民卫生出版社，2002.

［3］ 刘爱良，黄英，杨样，等.儿童重症腺病毒肺炎213例临床特征分析［J］.临床儿科杂志，2013，31（8）：726—729.

［4］ Berciauda S，Raynec F，Kassabb S，et al.Adenovirus infections in Bordeaux University Hospital 2008—2010：clinical andvirological features［J］.J Clin Virol，2012，54（4）：302—307.

［5］ 罗蓉，符州，黄英，等.99例儿童腺病毒肺炎临床特征分析［J］.重庆医学，2014，43 （30）：3997—4001.

［6］ 范丽萍，张学兰，孙惠泉，等.苏州地区呼吸道感染住院患儿腺病毒检测分析［J］.临床儿科杂志，2008，26（10）：866—868.

［7］ 蒲开彬，黄英，舒畅，等.静脉用丙种球蛋白辅助治疗儿童重症腺病毒肺炎回顾性分析［J］.临床儿科杂志，2014，32（5）：449—452.

［8］ Maisch B，Pankuweit S.Standard and etiology-directed evidence-based therapies in my-ocarditis：state of the art andfuture perspectives［J］.Heart Fail Rev，2013，18（6）：761—795.

［9］ 余嘉璐，邓力，张建涛，等.腺病毒3型感染489例分析［J］.中华实用儿科杂志， 2009，24（12）：957—958.

［10］ Kawasaki Y，Hosoya M，Kateyose M，et a1.Collrelation between serum interleukin 6 and C-reactive protein concentration in patients with adenoviral respiratory infection［J］.Pa-diatr infect Dis J，2002，21：370—374.

［11］ 刘秀云，江载芳.腺病毒肺炎后遗症的再认识［J］.临床儿科杂志2009，27（1）：91—93.

［12］ 刘春峰.危重症细菌与病毒感染的异同与诊治决策［J］.中国小儿急救医学，2008， 15（4）：103—105.