族β溶血性链球菌

■高兰平

A族链球菌是一种最常见的、无处不在的人类病原体，定植于咽喉部、皮肤；为革兰阳性菌，呈球状或卵圆形，直径约为0.5～1.0μm，排列呈链状，长短不一；为需氧或兼性厌氧菌，对营养要求较高。链球菌种类繁多，其分类方法目前尚未统一。根据溶血能力分为α、β、γ溶血性链球菌，又称为甲型、乙型、丙型溶血性链球菌。根据细菌生长繁殖是否需氧分为需氧、厌氧、微嗜氧链球菌。根据链球菌胞壁所含多糖（C抗原）的不同分为A～V等20族（其中缺I和J），称为族特异性抗原（Lanesfield分型）。对人类有致病性的链球菌90％属于A族，B、C、D、G族的感染较少见。

A族链球菌（Group A Streptococci，GAS），又称化脓性链球菌，为β溶血性链球菌。GAS感染和后遗症一直是困扰公共健康和国民经济的严重问题，尤对儿童和青年影响最大。GAS感染最常发生于冬春季和雨季，儿童发病年龄多见于5～15岁，冬春季主要为咽部感染，雨季主要为皮肤感染。发病的危险因素有：①卫生状况差，居住拥挤；②儿童和老人；③静脉内毒品使用者和酗酒者；④糖尿病、慢性心脏和肺部疾病、HIV感染、免疫抑制和水痘患者。

诊断

1.临床诊断

临床可把A族β溶血性链球菌感染分为四类：

（1）浅表部位感染：咽炎、皮肤和软组织感染、脓疱疮、丹毒、阴道炎、产后感染。

（2）深部感染：菌血症、坏死性筋膜炎、深部组织感染、蜂窝织炎、肌炎、脓毒败血症、心包炎、脑膜炎、肺炎、化脓性关节炎。

（3）毒素介导：猩红热、链球菌中毒性休克综合征。

（4）免疫介导：风湿热、链球菌感染后肾小球肾炎、反应性关节炎。

2.实验室检查

（1）微生物学诊断：细菌培养是诊断A族链球菌感染的金标准。样本采集后最好立即接种到血琼脂培养基上，经血琼脂平皿孵育24～48小时。GAS菌落常不能与其他β溶血性链球菌区别，特别是C群和G群，需采用血清学方法进行最后鉴定。最简单的鉴定GAS的方法是杆菌肽纸片敏感试验。

（2）血清学诊断。

①抗体检测：采集急性期和恢复期血清检测抗链球菌溶血素O（ASO）是最常用的方法，一般1～3周开始升高，3～6周达峰，8～10周恢复正常。有些患儿持续数月不降。大约20％的感染者ASO滴度无明显增加，因此，单独ASO阴性结果不能排除风湿热和其他链球菌感染及后遗症，需要采用其他的抗体试验。链球菌皮肤感染常常产生较轻微ASO反应，可能是由于胆固醇和许多相关皮肤脂类对ASO的抑制作用。ASO升高也可能是其他病原感染所致的交叉反应，肺炎支原体感染者ASO也可能增高，二者可能有相同的抗原位点。此外ASO与血清CRP及ESR无对应关系，不能作为急性反应物以评价风湿性疾病的严重程度及其他炎症状态。同时，被检血清如存在溶血、高风湿因子、高脂蛋白、皮肤脂质、被细菌污染时，均可发生非特异性ASO增高。ASO是目前临床上最流行的、最标准的诊断试验。其不仅用于链球菌感染或并发症的诊断，而且用于随访，以评价治疗的效果。当ASO无法评价时，最好的血清学诊断方法为抗DNA酶B的测定。因为在某些GAS感染中，例如脓疱疮、丹毒、继发皮肤感染链球菌后肾小球肾炎等，ASO并不升高。有报道80％的风湿热出现ASO升高，如果加上抗DNA酶B试验，风湿热诊断的准确性达95％。此外，C族和G族也可诱导ASO升高，因此抗DNA酶B水平升高对GAS感染诊断具有特异性。抗C5a肽酶抗体水平检测可用于诊断GAS疾病。抗C5a肽酶对链球菌感染的诊断价值优于ASO和抗DNA酶B。

②抗原检测：Lancefield族特异性抗血清对链球菌的鉴定是根据细菌细胞壁的多糖和脂磷壁酸质成分产生的免疫反应不同，把链球菌分为A、B、C、D、F和G族。目前临床广泛使用此方法对培养出来的β溶血性链球菌进行确证试验。

③分子生物学诊断：分子生物学诊断方法主要包括链球菌特异性r RNA序列、real-time PCR、emm基因序列分型。目前对GAS研究的分子生物学方法的金标准是美国CDC发明的emm基因序列分型。其他毒力基因的检测：GAS的许多毒力因子可能参与中毒性休克、软组织和皮肤感染、坏死性筋膜炎的致病。这些毒力基因主要包括：既往已认识的链球菌致热性外毒A、B、C，因最早与猩红热皮疹有关，又称红斑毒素，以及新近发现的超级抗原，如Spe G、Spe H、Spe J、Sme Z和Sme Z-2。

治疗措施

治疗见诊治评述各部分。

诊治评述

1.GAS感染引起的急性咽扁桃体炎

GAS是链球菌属中致病力最强的菌种，人类90％的链球菌感染性疾病由GAS所致。当今急性咽扁桃体炎和猩红热仍是GAS感染最常见的形式。猩红热除皮疹外，与GAS急性咽扁桃体炎在流行病学、症状及治疗方面完全相同。

GAS感染的咽扁桃体炎患者是GAS感染最重要的传染源。已证实GAS感染的咽扁桃体炎患者在急性期具有最强的传染性，若未经治疗，其传染性在数周内渐消失，若在起病时即给予恰当治疗，则在开始治疗24小时后即不再具有传染性。在学校暴发流行主要经由呼吸道飞沫传播，生活贫困、卫生条件差、居住拥挤、密切接触等均有助于GAS在人与人之间传播。也有因食物加工或储藏冷冻保存不当，因进食被GAS污染的食物，使鼻咽部受到感染而患咽扁桃体炎。GAS可在正常皮肤寄生，皮肤和黏膜破损时可在伤口处或上呼吸道定植，或通过手将细菌传给外科手术病人，另外也可通过皮肤黏膜直接接触而传播。新生儿可通过胎盘或直接接触感染，新生儿的脐部可被GAS感染出现脐炎。感染多发生于秋末、冬春季节。人群对GAS普遍易感，发病者多为儿童和老年人及免疫力低下者。GAS在不同年龄组的健康人咽部的携带率为0.8％～11.3％，在有猩红热或GAS感染的咽扁桃体炎暴发流行时，无症状GAS的咽部携带率为15％～50％，特别是与患者有密切接触者，其咽部分离阳性率平均可达22.5％。感染后机体可产生抗M蛋白的抗体，抵抗同型GAS的再次感染，但对其他型别的菌株感染没有保护作用。

急性咽炎是儿童最常见的感染性疾病，大多数由病毒引起，其中腺病毒、流感病毒、副流感病毒等呼吸道病毒是最常见的，其他有柯萨奇病毒、埃可病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒等，病毒性咽炎呈良性自限过程。其他病原有肺炎支原体、衣原体等。虽然病毒是儿童急性咽炎最常见的病因，但GAS则是儿童细菌性咽炎最常见的病原，在儿童各年龄组GAS咽炎发病率约为37％，此外也可见到其他细菌，如C组溶血性链球菌、G组溶血性链球菌、白喉杆菌等。其潜伏期为2～5天，好发于学龄儿童。多见于5～15岁儿童，3岁以下非常少见，可有明显的鼻炎，低到中等程度发热，易激惹，厌食，易并发中耳炎，咽痛，吞咽时加重，可伴有头痛、恶心、呕吐、腹痛等。体检可见咽部和扁桃体明显红肿并可有黄白色脓性渗出物，有时可形成假膜，易被拭除，常伴有两侧颌下肿大和压痛。然而上述表现对于GAS来说均不是特异表现，与其他病原所致的咽炎无特异性差异，上腭出血点及猩红热样皮疹有高度特异性但不常见，应注意流行病学史，如有证据表明患者发病前两周内接触过GAS，可能提示链球菌感染。另外，在诊断时，应注意排除容易与之混淆的传染性单核细胞增多症。因此，有咽部渗出以及发病前两周有链球菌暴露史，是预测该病最有用的线索；而不存在有触痛感的颈前淋巴结，以及咽部无渗出，则是排除该病最有用的线索。急性咽扁桃体炎若未予治疗，可进一步出现其他化脓性并发症，如乳突炎、鼻窦炎、扁桃体周围脓肿、咽后壁脓肿和颈淋巴结炎。恢复期部分患者可出现风湿病和肾小球肾炎。

各种病原所致的急性咽炎中，仅GAS咽炎需抗生素治疗，为防止对大多数咽炎患儿不恰当使用抗生素，首先确定是否为GAS咽炎非常必要。除非在流行病学和临床证据上排除GAS咽炎，否则需实验室检查确定是否为GAS感染。

为了迅速消除临床症状和体征，预防化脓性和非化脓性感染，以及减少细菌的传播机会，对A组β溶血性链球菌性咽炎病人应给予抗生素治疗。许多抗生素对GAS咽炎均有效，包括青霉素及其同组抗生素，如头孢类、大环内酯类、克林霉素等。基于药物的有效性、安全性、抗菌谱、费用、病人的治疗依从性等，青霉素V是治疗GAS咽炎首选的抗生素。青霉素过敏者也可选择大环内酯类药物，GAS咽炎应用抗生素疗程，除阿奇霉素疗程为5天外，其他药物疗程均为10天，见表1。作为青霉素替代药的阿奇霉素得到最广泛的研究，总量60mg／kg：12mg／kg，每日1次，连用5天；或20mg／kg，每日1次，连用3天，可提供最佳的细菌清除率，疗效与青霉素V使用10天的效果相当。此疗法已获美国食品与药物管理局批准，但其预防急性风湿热的效果尚不清楚。口服大环内酯类抗生素4～5天与口服该药10天的疗效则无优劣之分。一些化脓性链球菌能被呼吸道起源的人体细胞内吞，并存活于其中，因为β内酰胺类抗生素在细胞内的浓度不高，故导致治疗失效。而大环内酯类抗生素能进入真核细胞，并在其中保留其抗菌活性，所以对化脓性链球菌有效。

对于完成10天疗程后在短期内又发生GAS咽炎者，可再服用同种药物，或换用其他药物，或苄星青霉素肌肉注射。GAS咽炎经规范治疗后，极少发生风湿热、肾小球肾炎等并发症。有风湿热病史的GAS咽炎儿童风湿热复发的风险增高，无症状的GAS感染也可导致风湿热复发。风湿热复发可加重原有心脏损害，初发未累及心脏者，复发时也可能累及心脏。预防严重的风湿性心脏病最有效的手段就是预防反复的GAS咽炎。预防用药时间取决于是否遗留心脏损害（瓣膜病），对于残留瓣膜损害者预防用药时间为最后一次急性风湿热发病后10年，或持续至40岁，甚至持续终生；有心脏炎，但未残留瓣膜病者，预防用药时间持续10年，或至21岁；无心脏炎者，预防用药时间为最后一次风湿热发病后5年，或至2l岁。苄星青霉素对于有风湿热复发高危因素者效果肯定，每4周注射苄星青霉素120万U，对风湿热高发的人群，推荐每3周注射1次，因为在第4周给药前，血药浓度可能已降至保护水平以下。口服药物成功预防风湿热很大程度上依赖于患者的依从性，预防失败多发生于依从性差的患者，即使依从性较好，口服药物预防者风湿热复发的风险仍高于接受苄星青霉素注射者，适用于风湿热复发风险低的患者。

表1 GAS咽炎抗菌药物治疗策略

2.猩红热

猩红热的潜伏期为1～7天，平均3天。外科型猩红热的潜伏期为1～2天。病原为革兰染色阳性A组β溶血性链球菌。GAS可释放多种细胞外抗原，其中红疹毒素为侵袭力最强的外毒素。症状往往与咽炎同时出现，有上述急性咽扁桃体炎的症状和体征，少部分病例在脓疱疮或伤口感染时出现。猩红热一年四季均可发生，但以春季的4～5月、冬季的11～12月多见。发病年龄以3～8岁小儿为主，6个月以内婴儿因从母体获得被动免疫力，故很少发病。由于易感人群较为集中，猩红热疫情多发生在托幼机构和小学。猩红热的传染源主要为患者和带菌者。其他β溶血性链球菌感染的疾病，如咽峡炎、中耳炎或丹毒等的患者，也可以成为猩红热的传染源，但其传染性不强。带菌者为重要传染源。猩红热主要通过空气飞沫传播，尤其是在人群密集的家庭、学校、幼儿园更易传播。少数患者也可通过被污染的水、食物、衣物、玩具、书籍和日用品等经口传染，或通过皮肤伤口及产道感染。脱屑无传染性。

猩红热病情轻重可因机体反应性的差异而有所不同，但大部分表现为轻症。病初起时病人舌苔厚白，舌乳头红肿，称为草莓舌，2～3天后白苔消退，舌面光滑呈牛肉色，味蕾仍较明显，呈杨梅舌。临床表现轻重差别大，可分为普通型、轻型、重型和外科型（包括产科型）。A组β溶血性链球菌产生的致热性外毒素（红疹毒素）可使皮肤血管充血，上皮细胞增殖，白细胞浸润，以毛囊周围最明显，形成典型的猩红热皮疹。一般发病24小时内出现皮疹，皮疹始见于耳后、颈及上胸部，1天内蔓延至全身，呈弥漫性红色皮疹。指压皮肤时红色暂退，出现苍白指印，数秒后恢复原状，称为“贫血性划痕”。典型的皮疹为：皮肤充血的基础上有猩红色弥漫细小斑丘疹，指压皮肤变白，去压数秒后恢复充血；有时皮疹突出，皮肤表面出现“鸡皮疙瘩”状，其顶端出现粟粒状小疱疹，触之有砂纸感；面部皮肤充血，但无皮疹；因口、鼻周围不充血，形成“环口苍白圈”；在腋下、肘部及腹股沟皮肤皱褶处，皮疹密集，色深红，间或有出血点，呈横线状，为帕氏征。既往认为猩红热患儿面部仅有充血而无皮疹，现发现猩红热患儿面部除可有充血外，常出现约0.3cm毛囊性针尖大丘疹，面部小丘疹处皮肤常呈轻微潮红或淡红，面部小丘疹主要见于额部、双眼睑之间、眼睑与鼻部之间以及鼻部，偶见于鼻与上唇之间及颏部。由于面部小丘疹细小，且有时呈斑丘疹样，故需要细心观察才能发现。

近年猩红热症状趋轻，皮疹常不典型，有时仅有稀疏皮疹。皮疹多在1周内消退，1周末至第2周开始脱皮，皮疹严重者可见四肢、手掌和足底片状脱皮。恢复期表皮坏死、角化脱落，形成特征性脱皮，这是猩红热特征性症状之一。皮疹旺盛者则脱屑多（90％病人有脱屑），面颈部为细屑，躯干四肢为小鳞片状，手掌足掌为大片状脱皮，经2～4周脱完，无色素沉着，如能早期正确治疗，出疹轻，可无明显脱屑。外科型少见，皮疹先在伤口周围出现，而后波及全身，咽部炎症不明显，症状轻，预后较好。

猩红热的并发症主要有中毒性心肌炎、心内膜炎、急性肾小球肾炎及风湿热，其中，急性肾炎是最多见的并发症。猩红热本身轻重与肾炎的发生并没有直接关系，最轻症者也可并发肾炎，肾炎的发生和溶血性链球菌的型别有关，GAS的某些血清型如M1、M6及M12与咽炎和肾小球肾炎的发生密切相关。由此可见，当前猩红热患儿的临床表现倾向于轻症化，并不代表这些患儿发生肾炎的机会减少。

猩红热目前尚无疫苗可预防，特异性治疗首选青霉素，一般用药1天后发热消退，皮疹很快消失。治疗需足量使用青霉素10天，也可以选用羟氨苄青霉素、红霉素、洁霉素、氯霉素、头孢霉素等。

3.GAS与感染性皮肤病

儿科皮肤科门诊中，细菌性皮肤感染最常见，占儿童皮肤病发病率的17％。正常皮肤菌群分为常住菌和暂住菌，最重要的暂住菌是金黄色葡萄球菌（SA）和链球菌。链球菌中GAS与人类的关系最密切，它广泛分布于黏膜和皮肤，侵袭力强、菌型多且感染途径多，所致疾病表现多样。与A族链球菌有关的常见感染性皮肤病包括：

（1）脓疱疮：俗称黄水疮，是一种常见的化脓性皮肤病，好发于儿童，约占儿童皮肤病的10％，占儿童细菌性皮肤病的50％～60％。

脓疱疮典型临床表现开始为局部2～4mm的红斑，迅速发展形成一个小水疱或脓疱，疱壁很薄，极易破溃，其渗液干燥后形成典型的蜜黄色痂覆盖在浅表糜烂的表面。一个皮损可直接蔓延至邻近的皮肤形成多个相似的皮损，或融合成片。当GAS占优势时，早期明显的表现为红斑性基底的厚壁脓疱。皮肤感染的GAS很少导致风湿热，但可引起链球菌感染后肾小球肾炎。脓疱疮引发急性肾小球肾炎最常见于儿童，通常为6岁以下儿童。预后大多良好，但成人患者预后较差。

（2）丹毒：由GAS经皮肤或黏膜局部破损处侵入网状淋巴管引起的淋巴管及淋巴管周围急性炎症，亦可由血行感染所致，表现为游走性，俗称流火。其发病急骤，以局部红、肿、热、痛为特征，或伴高热及恶寒、头痛口渴、烦躁难寐、昏迷等全身症状。若治疗不彻底或患足癣或血丝虫病等，致使久而不愈，慢性发展可变为象皮腿。由于毒素的产生以及体内代谢产物的积聚，可出现局部或全身体温升高，附近淋巴结常有肿大、疼痛。

（3）蜂窝织炎：一种累及皮下组织的化脓性炎症，最常由GAS或SA引起。本病常继发于某些创伤，足癣是最常见的感染入口。非大疱型脓疱疮患者约10％可并发蜂窝织炎。起病时局部可有轻度红斑与触痛、不适感、畏寒或发热。红斑迅速加重和扩散。病变部位浸润，压之凹陷。有时中央部位变为结节，其上出现水疱，破裂后排出脓液和坏死组织。可继发坏疽、转移性脓肿和严重的败血症，儿童和免疫功能受损的成年人危险性较高。

（4）肛周皮炎：常由GAS引起，偶尔也有SA感染的报道。临床表现为浅表、边缘清晰的肛周红斑，患者年龄通常在6个月至10岁之间，男性大约占70％。感染可能通过直接接触脓疱疮皮损传染而来。

治疗主要以抗生素为主，青霉素和头孢菌素是全身治疗的首选药物，对青霉素过敏者可用大环内酯类抗生素。局部治疗可外涂莫匹罗星、红霉素、环丙沙星等抗生素软膏。

4.GAS严重全身性感染（侵袭性GAS感染）

20世纪80年代后期开始，由GAS引起的坏死性筋膜炎、链球菌肌炎、链球菌中毒性休克综合征（STSS）和恶性猩红热等严重全身性感染逐渐增多，可占GAS感染总数的30％，此类GAS严重感染称为侵袭性GAS感染。

引起严重全身性感染的GAS主要为M1、M3、M4、M6、M12和M28型，它们均可产生A型链球菌致热外毒素（SPEA）和／或B型SPE（SPEB）。儿童GAS严重全身性感染的发生率与成人相似，但SSTS的发生率以及病死率均低于成人，水痘患儿感染侵袭性GAS的风险显著增加。

（1）坏死性筋膜炎和链球菌肌炎。

坏死性筋膜炎为GAS严重全身性感染的最典型代表，是一种进展迅速、伴有皮下组织和脂肪进行性坏死的播散性深部筋膜感染。任何年龄都可发病，平均发病年龄为38～44岁，在一些卫生条件落后的发展中国家也有儿童病例报道，10岁以下的儿童中水痘患儿的患病危险高出健康儿童39倍。尽管健康人也可罹患坏死性筋膜炎，但本病更常见于那些免疫状况存在缺陷者。手术、肌肉注射、静脉输液甚至昆虫叮咬等均可能介导细菌入侵而发生坏死性筋膜炎，肢体骨折和皮肤微小破损如轻微擦伤或血常规采血之后也有可能发生坏死性筋膜炎。坏死性筋膜炎的死亡率为20％～50％，幸存者中多数遗留不同程度的肢体残疾。

早期坏死性筋膜炎患者可能无任何异常。典型的体征为感染局部皮肤出现红斑并迅速向周围扩散，病变区与正常皮肤无明显分界，数小时到数天内，红斑逐渐变成暗黑色或暗紫色，多个斑片融合形成大片皮肤坏疽，皮下组织大量坏死。此时皮肤出现特征性的紫色大水疱伴有剧痛，坏死沿筋膜表面迅速扩展，产气并出现恶臭，皮下窦道形成。若不及时治疗，病变可能进一步累及深部肌层，导致肌炎或肌坏死。

链球菌肌炎极为罕见，为致死性的GAS严重全身性感染，死亡率为80％～100％。起始症状可能仅有发热、剧痛和寒战，当病情进展为肌腔隙综合征后才出现肿胀和红斑，其特征为肌肉坏死而无脓肿形成。与坏死性筋膜炎形成对照的是，链球菌肌炎一般不累及皮下组织或皮肤。

（2）STSS。

STSS可发生于任何年龄的人群，主要为散发。50％STSS患者可有黏膜或皮肤感染，另有50％STSS患者找不到明确的细菌侵入途径。部分病例可发生于水痘和流感等病毒感染之后，使用非甾体类抗炎药物可能会掩盖某些症状或加重感染与休克的程度。发热是STSS最常见的症状，在体检发现触痛之前突发剧痛是STSS最常见的起始症状，这种疼痛通常累及某一肢端，但也可酷似腹膜炎、盆腔炎、急性心肌梗死或急性心包炎。STSS的病情进展迅猛，可迅速发生休克和多器官功能衰竭，与坏死性筋膜炎和链球菌肌炎之间关系密切。STSS的死亡率高达33％～81％。

（3）恶性猩红热：中毒型猩红热和脓毒型猩红热被称为恶性猩红热。中毒型猩红热起病迅猛，有高热、明显咽喉疼痛、颈淋巴结肿痛，皮疹多呈出血性，还可有谵妄、惊厥等表现；脓毒型猩红热以颈部软组织感染为显著特征，弛张高热，扁桃体红肿显著，渗出物多并可有假膜或坏死溃疡形成，继之可出现上呼吸道梗阻、中耳炎伴鼓膜穿孔、支气管肺炎甚至死亡等。

足量有效抗生素的使用是治疗的关键。可选择的药物有第三代头孢类抗生素、氯林可霉素、红霉素、青霉素和甲硝唑等，一般主张联合用药，有些专家推荐克林霉素联合大剂量青霉素。一般认为GAS是典型的细胞外病原体，但研究表明，在急性侵袭性感染期间，GAS可在巨噬细胞内存活，逃避抗生素清除，提示需要新策略来治疗侵袭性GAS感染尤其是软组织感染。静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）可通过降低β溶血性链球菌超抗原刺激M细胞释放细胞因子的活性，是治疗GAS严重全身性感染的有效辅助疗法。

对于坏死性筋膜炎，早期积极彻底的外科清创和探查必不可少。如果条件允许，也可使用高压氧疗法（HBO）。HBO可使感染伤口处的氧饱和度提高1000倍，进而发挥杀菌效应，改善多形核中性白细胞的吞噬功能，促进伤口的愈合。最好的治疗措施是抗生素、外科手术和HBO三者联合应用。

5.急性链球菌感染后肾小球肾炎

急性链球菌感染后肾小球肾炎（APSGN）是与GAS感染有关，以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、少尿和补体C3降低为特点的急性感染后肾炎，可发生于各年龄组，但主要见于儿童及青少年，多数呈散发病例，偶有流行，是发展中国家儿科最常见的肾小球疾病，居我国小儿泌尿系统疾病的首位。本症预后良好，但近年注意到一些非典型病例易被误诊，少数病程延长，个别还可于急性期因严重合并症死亡，故应加强对本症的防治。

APSGN发病前常有GAS感染史，上呼吸道感染后潜伏期多为1～3周，皮肤感染潜伏期多为2～4周。病情轻重不一，轻者仅尿常规略有异常，称为亚临床型急性肾小球肾炎；重者少尿甚至无尿，或发生急性肾功能衰竭。典型临床表现以水肿、血尿和高血压最为多见，也有以头痛、呕吐、抽搐、气促和心悸为首发症状者。水肿轻重不等，轻者仅在清晨起床时眼睑水肿，严重时可有浆膜腔渗液；水肿持续约1～2周即开始消退，偶有历时较长，可达3～4周。血尿大多呈茶色或咖啡色，也有仅表现为镜下血尿者。高血压见于70％～90％患者，一般为轻中度，且常有波动；少数较严重，可发展为高血压脑病。高血压与水肿持续时间不完全一致。蛋白尿常为轻中度，一般病后2～3周尿蛋白转为少量或微量，2～3个月多消失；持续性蛋白尿是转为慢性趋向的表现。部分伴有恶心、呕吐、厌食、头痛及疲乏，也可出现腰酸、腰痛、尿频、尿急等症状。少数患儿在病程的高峰期（2～3周）可能发生心力衰竭、高血压脑病和急性肾功能衰竭等并发症。

APSGN的诊断至少以下列3项中的2项为依据：①在咽部或皮肤病变部位检出可致肾炎的β溶血性链球菌。②对链球菌胞外酶的免疫反应：ASO、抗链球菌激酶、抗DNA酶B和抗透明质酸酶，有一项或多项呈阳性；③血清C3浓度短暂下降，肾炎症状出现后8周内恢复正常。典型病例诊断多无困难，症状不明显者须详细检查，必要时做肾活检协助诊断。诊断本病时应排除其他病原感染后肾小球肾炎，包括病毒（如水痘病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、巨细胞包涵体病毒和EB病毒等）感染，其他细菌（金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、伤寒、脑膜炎球菌等）感染，肺炎支原体、真菌和寄生虫感染。还应排除IgA肾病、急进性肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎和继发性肾小球疾病等。

APSGN多可自愈。治疗原则以支持对症为主，针对疾病高峰期出现的合并症予以处理。

（1）休息：肉眼血尿、水肿及高血压症状显著者应完全卧床休息，一般以2～3周为宜。3周后，若稍活动即引起症状及尿常规异常加重，则仍以卧床为宜。

（2）饮食：饮食控制在发病初期甚为重要，原则上给予低盐饮食并限制水的摄入；少尿有氮质血症者应按急性肾功能衰竭处理，蛋白质限量为0.5g／（kg·d），液量以400ml／（m2·d）加前一日丢失量为宜。可摄入高糖饮食以满足热卡需要。

（3）控制感染：应积极治疗尚留存的前驱感染。前驱感染病灶有时隐蔽，不易发现，故当血常规及体内炎性指标提示有急性感染时，也主张用青霉素（或林可霉素、红霉素）等常规治疗10～14天。应避免应用对肾脏有损害的抗生素。

（4）利尿：轻者适当限液量及休息即可，水肿明显、经控制入量仍少尿者需用利尿剂，可选用噻嗪类利尿剂双氢克脲噻1～2mg／（kg·d）分次口服，无效者可用速尿1～2mg／kg每日1～2次静注。

（5）降压：中重度高血压经休息和限盐利尿无效者需应用降压药。目前主张用血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利、依那普利和苯那普利。卡托普利0.5～3mg／（kg·d），间隔6～8小时分次服用，用药期间监测外周血白细胞、血钾以及肾功能。血压急剧升高可舌下含服硝苯地平0.25～0.5mg／（kg·d），6～8小时分次服用。还可以给予利血平0.07mg／（kg·次），最大量不超过1mg，肌肉注射，每日1～2次。对于有发生高血压脑病可能者，应用酚妥拉明或硝普钠持续静脉点滴，迅速降低血压。若发生高血压脑病，除迅速降压外，抽搐者用安定静脉注射，同时应注意神志及呼吸。

儿童APSGN近期和远期预后多数良好，临床症状多在发病后几周内自行消失，尿检查异常数月后逐渐消失，少数病人的尿液异常需几年后才能恢复正常。极少数APSGN可发展为新月体型肾小球肾炎伴恶性进行性发展，或死于肾功能衰竭。长期而持续的大量蛋白尿和／或GFR异常提示预后不良。

本病的预防应增强儿童体质，改善身体防御机能，保持良好的环境卫生，从而减少咽峡炎、扁桃体炎、脓皮病等疾病的发生。如发生上述疾病时应积极治疗，并注意清除慢性感染灶如反复发生的扁桃体炎、鼻窦炎等。集体生活的儿童在流行链球菌感染时，可适当使用抗生素预防，以减少APSGN的发病。

6.链球菌感染后风湿热和风湿性心脏病

风湿热是儿童上呼吸道或皮肤等感染GAS后引起的一种自身免疫性疾病。主要累及心脏和关节，脑、皮肤、黏膜、血管、肺、肾等亦可受累，而心脏为本病唯一留有后遗症的器官，可导致永久性瓣膜损害、心力衰竭甚至死亡。风湿热初次发病以儿童和青少年为多见，4岁前及25～30岁以后发病者少见，女性发病似较男性多见。在发达国家风湿热和风湿性心脏病的发病率已大幅下降，在发展中国家仍居高不下。

（1）症状。

发病前，1～3周可有呼吸道感染，亦可有猩红热或皮肤感染病史，部分患者可无症状。风湿热主要表现有心脏炎、关节炎、舞蹈症和皮肤病变。

①心脏炎：主要包括心肌炎、心包炎和心内膜（瓣膜）炎。

心肌炎主要表现：①心率增快；②心律失常，多见Ⅰ度房室传导阻滞，严重者可有Ⅲ度房室传导阻滞及期前收缩，可有ST-T改变；③体检心音低钝，有时有奔马律、心界扩大；④胸片或超声心动图示心脏扩大。伴有心力衰竭者多遗留慢性心瓣膜病。

心包炎：在重症风湿性心脏炎患儿中常见，5％～10％的患儿有心前区疼痛、端坐呼吸等，查体可闻及心包摩擦音，大量心包积液时可有心音遥远甚至心包填塞。胸部X线检查可发现心缘搏动减弱及“烧瓶”心。超声心动检查可明确诊断。

心内膜炎：主要累及二尖瓣和主动脉瓣。在急性期二尖瓣听诊区闻及杂音并不代表瓣膜已有不可恢复的损害，急性期后杂音不减弱或消失则遗留瓣膜病的可能性较大。主动脉瓣听诊区闻及舒张期杂音病理意义明显。

②风湿性关节炎：游走性为其特点，多发生于大关节，不遗留关节畸形，关节炎多发生于GAS感染后1个月内。关节炎严重者心脏多不受累，多在2周内缓解。

③舞蹈病：好发于学龄儿童，一般在GAS感染后2～6个月出现，呈自限性，国内报告其发生率约3％，舞蹈病持续时间国内有报告长达6年者。舞蹈症多单独存在，少数可与其他风湿热症状同时存在，20％～25％伴发心脏炎，伴发关节炎罕见。

④风湿热的皮肤改变：主要有皮下结节和环形红斑，报道皮肤改变出现率在1％～10％左右。皮下结节的出现多伴有严重的心脏炎，提示恢复期可能会遗留风湿性心瓣膜病。

⑤其他：可伴有血尿、腹痛、脓血便、皮肤紫癜、皮肤瘙痒、脑炎、肺炎、胸膜炎等，但对风湿热的诊断均无特异性。

（2）实验室检查。

GAS感染：咽培养可培养出GAS，但在某些患儿，特别是经过抗生素治疗者阳性率不高，占25％左右。ASO一直作为GAS感染的首选检查，在风湿热的患儿中阳性率占50％～80％。抗DNA酶B的出现要晚于ASO，一般4周达高峰，但可持续3～6个月。

急性期反应物质：ESR增快及CRP阳性主要见于风湿热急性期和活动期，阳性率可达80％以上；血清蛋白电泳α1、α2、γ球蛋白可增高。

免疫反应：免疫球蛋白（IgM和IgG）、循环免疫复合物（CIC）及补体C3升高，但特异性均较差；抗心肌抗体（AHRA）、抗GAS菌壁多糖抗体（ASP）及外周血淋巴细胞促凝血试验均对风湿性心脏炎的诊断有较高的特异性。

心电图及影像学改变对风湿性心脏炎及慢性心瓣膜病有较大意义。心电图中P-R间期延长有一定的特异性，窦性心动过速较多见，其他尚有各种心律失常、ST-T改变、房室肥大等。超声心动对心瓣膜的改变敏感。

（3）诊断标准。

传统上采用1992年修订的Jones标准，其内容包括：①主要表现：心脏炎，多关节炎，舞蹈病，环形红斑，皮下结节。②次要表现：关节痛，发热，急性期反应物（ESR、CRP）增高，P-R间期延长。③有前驱的链球菌感染证据：即咽拭子培养或快速链球菌抗原试验阳性，或链球菌抗体效价升高。如有前驱的链球菌感染证据，并有两项主要表现或一项主要表现加两项次要表现者，高度提示可能为急性风湿热。但对以下3种情况，又找不到其他病因者，可不必严格遵循上述诊断标准，即：以舞蹈病为唯一临床表现者，隐匿发病或缓慢发生的心脏炎，有风湿热史或现患风湿性心脏病。

（4）治疗。

一般治疗：包括注意保暖，避免潮湿和受寒，适当饮食、卧床休息等。

抗链球菌治疗：一般认为应予青霉素（苄星青霉素）肌注10～14天或用红霉素10天。近年有人提出用阿奇霉素治疗5天，亦可用头孢类抗生素如头孢氨苄、头孢呋辛、头孢布坦等治疗，均取得较满意疗效，且疗程可以缩短。

抗风湿治疗：单纯关节炎者首选阿司匹林，剂量为80～100mg／（kg·d），疗程4～6周。对于心脏炎患儿，须用泼尼松1～1.5mg／（kg·d），分3次口服，2周激素减量，加用阿司匹林。总疗程8～12周，如病情迁延可适当延长疗程。舞蹈症应用糖皮质激素及阿司匹林均不能取得满意疗效。用安坦、氟哌啶醇可有较好疗效，亦可选用安定、鲁米那等。

预防研究表明，每3周应用1次长效青霉素预防效果好。因为耐青霉素链球菌菌株日渐增多，如青霉素耐药或过敏可选用头孢菌素或其他敏感抗生素预防。反复风湿热发作或有心瓣膜病者，至少预防10年以上，10年以上不再发作者，风湿热复发的概率很小。

7.GAS感染与过敏性紫癜

过敏性紫癜（HSP）是一种常见的血管变态反应性疾病，以免疫复合物在血管内沉积为主要病理变化，是儿童中发病率最高的血管炎，多由于机体接触某些致敏物质从而发生变态反应引起。以非血小板减少性紫癜、关节炎或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要临床表现。该病临床表现各异，部分表现不典型，典型皮疹出现前诊断困难，急性期易被误诊、误治。

A族溶血性链球菌经呼吸道侵入人体，致扁桃体炎、急性咽炎或喉炎。经破损皮肤侵入人体后出现皮肤化脓性感染。在GAS感染后，一部分患儿发生变态反应性疾病。这是由于链球菌或其部分成分具有抗原性，能刺激人体免疫系统产生免疫反应物质（包括抗体及致敏淋巴细胞），抗原与相应的免疫物质可发生特异性结合或反应，这样可清除抗原而防止细菌的侵袭。若这一反应超过了正常生理水平，可引起人体组织或器官的损害，由此产生的疾病称为变态反应性疾病。近年关于链球菌感染导致过敏性紫癜的报道较多，有报道称30％过敏性紫癜肾炎患儿肾小球系膜有A族溶血性链球菌抗原（肾炎相关性血浆素受体，NAPlr）沉积，而非过敏性紫癜肾炎的NAPlr沉积率仅为3％，表明A族溶血性链球菌感染是诱发过敏性紫癜的重要原因。过敏性紫癜的病理变化为广泛的白细胞碎裂性小血管炎，病变累及皮肤、肾脏、关节及胃肠道。

过敏性紫癜是一种易复发的变态反应性疾病，约67％过敏性紫癜病例具有反复发作的倾向，多于起病后1年内复发。复发是影响紫癜预后的一个重要因素。复发次数的增多不但使原有病理改变加重，还可导致新的病理变化形成，从而使病情加重。感染被认为是复发的触发因素。国内李丰等报道过敏性紫癜患儿42例，血ASO检测阳性22例（52.4％）；正常对照组儿童40例，血ASO检测阳性2例（5％）：二者对比差异有显著性。反复发作的紫癜患儿14例，血ASO检测阳性12例（85.7％）；无反复发作的紫癜患儿28例，血ASO检测阳性10例（35.7％）：二者对比差异有显著性。李小琳等报道感染是HSP再发的主要诱因（41.02％），最多见于幽门螺旋杆菌感染（15.38％），其次为链球菌感染（12.82％）、支原体感染（7.69％）、流感病毒感染（5.13％）。HSP再发多见于第四季度，与呼吸道感染性疾病的高发季节相吻合。HSP再发儿童年龄集中在6～13岁。年长患儿易发生肾脏损害，可能与免疫反应有关。6岁以下儿童发生再发HSP危险性较低，＜4岁者无肾损害发生，推测可能与幼儿免疫功能发育不成熟有关。

目前多认为感染或过敏原诱导机体产生异常免疫炎症和凝血损伤为HSP的主要机制。研究结果表明小儿过敏性紫癜与链球菌感染关系密切。同时，紫癜的复发也和链球菌感染有关。提示医师在临床上要关注GAS与过敏性紫癜的发生和复发的相关性。

8.GAS与PANDAS

2005年10月北美小儿精神科年会上，组织者们设立了“PANDAS”专题研讨会，PANDAS为Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disordors Associated with Streptococcal Infections的缩写，即链球菌感染相关性儿童自身免疫性神经精神障碍。

1989年美国Swedo等第一次对50例PANDAS患儿进行了系统的研究，发现31％患儿在抽动障碍症状加重之前咽部链球菌培养呈阳性或有风湿热史，4％有上呼吸道感染，60％出现咽喉痛或伴有发热的上呼吸道感染。一项对150名抽动障碍患儿的对照研究发现，抽动障碍患儿中平均ASO滴度明显升高，其滴度与抽动障碍严重程度呈正相关。一项前瞻性PANDAS病例治疗研究证实，对PANDAS合并急性溶血性链球菌咽扁桃体炎患儿给予抗生素治疗后，患儿的强迫、焦虑和抽动症状迅速缓解。

由A族β溶血性链球菌的“致风湿菌株”感染后易引起免疫异常疾病，但只有1％～3％出现风湿热，这强烈提示宿主存在遗传易感性。一般来说， PANDAS必须包括三方面内容：①神经和精神障碍的临床表现；②链球菌感染证据；③感染后自身免疫性疾病的特点。三方面共同存在才能称为PANDAS。

美国Swedo等提出了PANDAS诊断标准：①确实存在强迫症和／或抽动障碍，这些患儿必须符合美国DSM强迫症或抽动障碍诊断标准；②儿童期发作，症状常常发生在3岁以后至青春期之间；③症状严重程度呈发作性，症状突然出现或突然加重，发作间歇症状或减轻或消失；④并与PANDAS有时序上的联系，可与A族β溶血性链球菌感染有关，有相关证据证明疾病与感染有关，咽喉部细菌培养阳性和／或抗链球菌抗体明显升高；⑤在症状加重期间神经系统检查会有异常结果，也可见运动性多动、舞蹈样动作和抽动症状。

目前，对于PANDAS的发病机制主要是根据对风湿性舞蹈病的研究进行推测的，其确切机制尚不明确，有待进一步研究。在治疗上，尚没有研究表明PANDAS应该使用何种药物。当前指导性策略是：通过咽拭子培养证明链球菌感染阳性者口服青霉素治疗10天，或选用其他合适的抗生素；如果培养阴性，强迫症或抽动症状出现时间短于4～6周，应该做ASO测定，以便检测近期链球菌感染并做纵向评估。由于缺乏随机对照试验，免疫抑制剂不被推荐使用。对抗生素预防性应用的益处尚不清楚，临床医生需要权衡风险和益处，进行个体化治疗。

9.GAS耐药性分析

GAS是猩红热的病原菌，同时也是引起儿童细菌性咽炎等疾病的重要病原菌之一。青霉素是治疗GAS感染相关疾病的首选药物，大环内酯类抗生素是青霉素过敏患者的替代药物。在我国，GAS对大环内酯类抗生素具有较高的耐药水平，且耐药率呈逐年上升趋势。

据彭晓曼等报道，2012年北京地区GAS耐药性情况分析，共收集199株GAS，全部GAS均对青霉素具有良好的敏感性，最低抑菌浓度（MIC值）未见增高。全部菌株对红霉素不敏感，其中，96.5％（192／199）为耐药株，另有7株为中介株。菌株对四环素和克林霉素耐药率分别为92.0％（183／199）和95.5％（190／199）。全部菌株对青霉素和氨苄西林敏感，MIC值范围分别为MIC≤0.12mg／L和MIC≤0.25mg／L，未发现对左氧氟沙星、链阳霉素、利奈唑胺、替加环素和万古霉素耐药的菌株。大环内酯类药物耐药基因和耐药表型检测：红霉素耐药菌株中，erm B和erm A基因携带率分别为99.0％（190／192）和2.1％（4／192），未检测到携带mef A基因的菌株。来自城区、学龄儿童和致咽部感染菌株的红霉素耐药率分别为98.0％、97.6％和96.6％，高于郊区、学龄前儿童和致猩红热菌株，但差异无统计学意义。克林霉素耐药率在郊区、学龄前儿童和致猩红热菌株中分别为96.0％、98.0％和96.4％，高于城区、学龄儿童和致咽部感染菌株，差异无统计学意义。四环素耐药率在不同特征组间的差异无统计学意义。该研究中，红霉素耐药菌株erm B基因携带率为99.0％，明显高于日本、韩国等周边国家，表明儿童来源GAS对红霉素耐药情况已十分严重，临床选用红霉素和林可酰胺类抗生素很可能导致治疗失败。

因此，呼吁临床医师要正确使用抗生素，目前宜限制使用红霉素和氯林可霉素。GAS感染应首选青霉素，青霉素过敏者可选用头孢类和喹诺酮类抗生素替代。

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