儿童难治性癫痫

■汤继宏

癫痫（Epilepsy，EP）是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，临床表现具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点。癫痫已成为一种最常见的可影响各年龄段人群的慢性疾病，尤其常见于儿童及青少年，目前儿童人群的患病率已达0.5％～1.0％，而且癫痫的患病率逐年升高，对个人、家庭、社会造成极大的危害和影响。小儿正处于生长发育阶段，其癫痫的病因、诊断、治疗和预后都有显著不同于成人癫痫的特点。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）认定的几十种癫痫与癫痫综合征主要见于小儿时期，并远较成人复杂。

诊断

癫痫是由多种原因引发的小儿最常见的慢性脑部疾患，多数癫痫患儿经过正规的抗癫痫药物治疗，最终可获得良好的预后，但仍有部分癫痫患儿经过长期药物治疗仍不能有效控制，发展为难治性癫痫。

治疗措施

目前临床上儿童难治性癫痫的治疗方法有很多种，主要包括抗癫痫药物治疗、手术治疗、迷走神经刺激术及生酮饮食等，其中手术治疗和生酮饮食等替代性疗法具有重要地位。如何对患儿的身体状态进行正确的评价，以选择副作用最小、最为合适的治疗方法和方案，是临床上面临的主要问题。随着医疗技术的不断发展，人类对癫痫的病理机制研究的进一步深入，会有越来越多的副作用较小的治疗方法被应用于儿童难治性癫痫的治疗之中。

1.药物治疗

临床上难治性癫痫患者通常首选药物治疗，但药物治疗要根据正确的诊断和分型，结合合适的治疗原则，选用适合的一线或二线抗癫痫药物或联合治疗，剂量要足，疗程要长。

（1）抗癫痫药物的治疗。

目前抗癫痫药物治疗可以使大多数癫痫患者的症状得到有效控制。一般来说，大约50％的患者在初始单药治疗时达到缓解发作，15％～25％的患者可通过改变或添加抗癫痫药物治疗使发作缓解，而20％～30％的患者将不能达到满意的发作缓解。在过去的十多年中，一些安全性更好的新型抗癫痫药物被引入市场，更好地控制了癫痫的发作，特别是对那些难治性癫痫患者。因此，现在认为添加新的抗癫痫药物是治疗难治性癫痫的有效方法。

抗癫痫药主要包括传统型抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平等）和新型抗癫痫药。新型抗癫痫药的出现是由于传统抗癫痫药的局限性，临床需要耐受性强、疗效更好、不良反应更小的新药。目前市场上有数种新型抗癫痫药，如托吡酯、加巴喷丁、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、氨己烯酸、替加宾及唑尼沙胺等，其中氨己烯酸可单药治疗婴儿痉挛发作和作为难治性部分发作性癫痫的辅助治疗，但氨己烯酸可能加重肌阵挛性发作。最新主要趋势为在下列情况开始新药治疗：①不能从传统抗癫痫治疗中获益。②由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗：属于禁忌症范围、与患者正在服用的药物有相互作用、明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗等。据统计，在难治性癫痫患者人群中有1／3的患者因此而受益。目前国内应用较多的联合用药方式有丙戊酸钠＋拉莫三嗪、丙戊酸钠＋托吡酯、丙戊酸钠＋卡马西平（或奥卡西平）、拉莫三嗪＋托吡酯等；添加左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫也日益增多。一般主张两种抗癫痫药物联用，最多不要超过三种抗癫痫药物联合。

各种新型的抗癫痫药物包括卢非酰胺、拉科酰胺、醋酸艾司利卡西平、吡伦帕奈及瑞替加滨等已经在美国最新出台，并且正在进行大量相关的临床试验。卢非酰胺用于4岁及以上儿童和成人的Lennox-Gastaut综合征相关癫痫发作的辅助治疗。拉科酰胺是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点结合拮抗剂，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。醋酸艾司利卡西平自2010年以来用于辅助治疗16岁及以上癫痫患者的部分性发作，单药治疗新发癫痫的研究正在进行中。吡伦帕奈在美国和欧盟已被批准作为难治性部分发作癫痫伴或不伴全身发作的辅助治疗。瑞替加滨自2011年以来用于辅助治疗难治性部分发作性癫痫。

儿童药物难治性癫痫的抗癫痫药物选择不仅要考虑发作类型，更应考虑病因、综合征的诊断和可能的发病机制。美国在2010年发表的对婴儿痉挛诊断和治疗的共识报告提出，早期诊断和有效的治疗可对患儿的预后有积极影响，特别是对隐源性病因者：由结节性硬化引起的婴儿痉挛治疗首选氨己烯酸，可使95％的患者发作消失，尽管少数患儿有视野缺损的不良反应，但多数不会引起视觉功能异常，权衡利弊，仍然值得使用；其他病因的婴儿痉挛则首选促皮质素；伴有皮层发育异常并对治疗无反应的婴儿痉挛应进行术前评估。同样的发作类型出现在不同的综合征，对抗癫痫药物的反应可能不同，如拉莫三嗪常加重Dravet综合征的肌阵挛发作，但对肌阵挛—失张力癫痫（Doose综合征）的肌阵挛或失张力发作则有较好的效果；又如卡马西平或奥卡西平是治疗儿童部分性发作的首选药物，但对儿童良性部分性癫痫（变异型）则有可能诱发负性肌阵挛及睡眠期癫痫性电持续状态（ESES）。总之，不论进行何种新的治疗尝试，抗癫痫药物仍然是难治性癫痫的基本治疗手段。在类固醇激素的应用方面，促皮质素治疗婴儿痉挛可使60％～70％的患儿达到近期发作缓解，但在剂量和疗程方面国内外尚无一致的方案。同时国内学者在甲基泼尼松龙冲击治疗Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、Doose综合征、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（CSWS）等儿童癫痫性脑病方面也积累了很好的经验。

（2）非抗癫痫药的治疗。

对单用或者联合抗痫药物治疗不满意的难治性癫痫，可选用非抗痫药物如氟桂利嗪、金刚烷胺、丙种球蛋白及维生素（维生素E或维生素B6）等添加治疗，可能对部分儿童难治性癫痫有益。难治性癫痫的一个重要特征就是多药耐药，对其研究最多的是多药耐药1基因编码的P-糖蛋白，它主要通过耗能方式主动将抗癫痫药物泵出细胞外，导致癫痫病灶内药物浓度的降低，使抗癫痫药物不能有效发挥作用。多项研究发现钙通道阻滞剂能有效抑制多药转运体，可能是因为它抑制了P-糖蛋白的表达或活性，从而逆转多药耐药。氟桂利嗪作为一种最有力的钙通道阻滞剂，多个随机、双盲临床试验发现能明显减少癫痫发作频率。动物实验研究也证实了氟桂利嗪添加治疗部分性难治性癫痫具有很大的潜力，且同等疗效下剂量依赖性明显减少。国内大量临床研究也证实氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫取得了良好的效果，且安全性、耐受性高。

2.手术治疗

癫痫患者中30％左右药物治疗无效，而50％的这类难治性癫痫患者可通过外科手术方法达到控制症状的目的。采用手术方法达到了有效的治疗效果，使得癫痫的治疗方法由单一的药物治疗逐渐转变为综合性的治疗，特别是针对癫痫的病因治疗。

（1）外科手术治疗。

外科手术是治疗难治性癫痫的有效方法，全面的术前评估和准确定位很重要。癫痫外科术前评估手段包括非侵袭性检查和侵袭性监测评估。前者包括临床发作的症状学评估、脑电图（EEG）检查、视频脑电图监测（VEEG）、功能磁共振（f MRI）及磁共振波谱（MRS）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）及正电子发射计算机断层扫描（PET）、脑磁图（MEG）及脑电偶极子定位法（DLM）等；后者包括硬膜下电极植入监测EEG、颅内深部电极EEG、皮层脑电图（ECo G）等。

癫痫外科手术分为治愈性（切除）手术和功能性（姑息性）手术。①治愈性手术主要是切除手术，是切除引起发作的脑组织，切除癫痫灶。常见适合切除手术的类型包括内侧颞叶硬化、肿瘤或者血管畸形以及皮质发育不良等，切除手术能够显著地控制发作，至少90％以上患者发作完全被控制或者显著改善，主要包括局灶性切除手术和脑半球切除术。②姑息性手术是指通过调节发作产生和传播的神经通路，减少某种发作类型的发作频率或者减轻其发作强度。接受姑息性手术治疗的患者，发作得到完全缓解的很少（3％～5％），主要的手术方式包括胼胝体切开术以及多处软膜下横切术。

随着影像学和显微外科技术的不断发展，术前可以对癫痫患儿脑内的致痫区进行准确定位，使得难治性癫痫的手术治疗得到了快速的发展，为临床上难治性癫痫的治疗提供了有效的可靠的方法。

（2）立体定向射频毁损术。

立体定向射频毁损术是一种微侵袭性的手术方法，通过立体定向技术破坏脑深部癫痫灶如杏仁核、Forel H区、丘脑及内囊，阻断癫痫的扩展径路及减少神经元的兴奋性，达到抗癫痫的作用。其适用于全身性原发性癫痫灶、颞叶癫痫灶伴攻击行为和能做典型病灶切除的患者。该术对治疗难治性癫痫安全性高、效果好，具有良好的临床应用价值。伽马刀手术治疗癫痫也属于毁损术，是计算机技术、医学图像和放射治疗技术相结合的产物，是近几年来癫痫治疗领域的一项新技术，在治疗癫痫方面显示了微创不开颅、并发症少的优点，但临床疗效不肯定。其主要原因仍在于忽视定位的准确性和癫痫灶范围的确定。

3.物理疗法

虽然新型抗癫痫药等在难治性癫痫治疗中取得了长足的进展，大量的临床研究也得到了证实，但有关临床研究认为其对难治性癫痫的控制率为7％左右。据证实，脑切除术可以使难治性部分性癫痫发作频率减少至少90％，但手术导致的永久性神经功能缺损或死亡率达近4％，且40％的患者不符合外科治疗的标准。近年来，物理方法治疗越来越受到国内外的推崇，已成为难治性癫痫除药物和手术治疗之外的又一新途径，主要包括迷走神经刺激术、脑深部电刺激术和经颅磁刺激术等。

（1）迷走神经刺激术。

迷走神经刺激术（VNS）采用脉冲对患儿的迷走神经进行刺激，以控制癫痫的发作，主要方式是在患儿的前胸皮下植入一个微型脉冲器，并将脉冲器的电极与患儿的迷走神经相连，以间歇性的脉冲刺激对患者进行治疗。目前迷走神经刺激术已经成为儿童难治性癫痫的有效辅助治疗手段。对于大于12岁的青少年的顽固性部分性癫痫患者，如果他们不适合做手术，VNS则是一种选择。

VNS有一定副作用，如声音改变、咳嗽、咽喉疼痛、呼吸困难等，这些症状可能与刺激迷走神经影响喉返神经从而引起同侧声带内收有关，大多数都很轻微，经过一段时间持续的刺激以后，患者多能适应并且随着时间的推移完全意识不到它们的存在。值得注意的是，VNS没有大剂量的抗癫痫药引起的认知功能障碍。至少1／3接受这种治疗的病人取得了较好效果，癫痫发作减少了50％或更多。但是，很少病人癫痫可以完全控制，因此这种方法被认为是一种姑息治疗，推荐用于那些致痫灶广泛、药物和手术控制无效或者不适合手术的癫痫患者。自1988年应用于临床以来，VNS在国外得到广泛应用，由于其安全性高、创伤小、不良反应少，能减少患者的发作频率和严重程度，提高患者的生活质量，目前已成为最为广泛的难治性癫痫的神经电刺激治疗方法。

（2）脑深部电刺激术。

脑深部电刺激术（DBS）主要是将电极植入患者脑内，运用脉冲发生器刺激大脑深部的某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻这些神经方面的症状。数十年来，脑深部电刺激术已开始广泛地应用于帕金森病、阿尔茨海默病、运动障碍性疾病、抑郁、顽固性疼痛等的治疗，虽然作为癫痫治疗的常规手段，只是近10年才被临床医师应用，但也被证实为治疗各类成人和青少年癫痫的一种有效的方法。最常用的刺激靶点有丘脑前核、丘脑底核、中央丘脑内侧核、海马、杏仁核和小脑，对抑制癫痫发作均有效果。对于药物治疗达不到满意控制的癫痫发作或不符合手术切除癫痫灶的难治性癫痫的患者均可以受益于DBS。但理想的刺激靶点、参数的选择以及合适的电极安置方式还无明确规定，因此DBS的长期有效性及不良反应还有待进一步观察。

（3）经颅磁刺激术。

经颅磁刺激术（TMS）可以有效地减少患儿的癫痫发作频率，具有操作简单、侵入性小等特点。持续性的低频磁刺激可以有效降低患者的脑皮质兴奋性。低频重复经颅磁刺激术（rTMS）治疗国外在20世纪90年代初就有学者开始临床研究，其主要是通过抑制大脑皮质的兴奋状态，影响痫样放电，从而达到治疗癫痫的目的，但机制尚未明确。临床研究证实低频经颅磁刺激术（低于1Hz）可降低大脑皮质兴奋性，降低癫痫患者的发作频率，改善脑电图。但患儿于刺激治疗的2周内的短期疗效较好，长期的治疗效果并不十分理想，一般可以作为难治性癫痫的辅助治疗方法。目前国内报道较少，且其安全有效的参数范围及远期效果仍需大样本的研究进一步证实。

4.生酮饮食

生酮饮食（Ketogenic Diet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物和低蛋白质的饮食。生酮饮食治疗通过让癫痫患者进食脂肪／（蛋白质＋碳水化合物）重量比为4∶1的饮食来控制癫痫发作（饮食中脂肪的热量比约为90％，蛋白质和碳水化合物的热量比约为10％），其模拟人体饥饿状态，脂肪代谢中产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生抗癫痫作用。生酮饮食治疗癫痫已有80年以上的历史，尽管迄今机制仍不清楚，但最近10年再度引起兴趣，其作为一种治疗儿童难治性癫痫的方法又重新得到重视。目前，全球有70多个国家开展该疗法，美国的多数癫痫中心将其作为难治性癫痫的常规治疗之一；我国也已逐渐开展了对儿童难治性癫痫的生酮饮食治疗。

对于不能进行手术治疗的难治性儿童癫痫性脑病，也可以考虑生酮饮食。临床实践证明，生酮饮食可用于不同病因的多种癫痫综合征，包括Len-nox-Gastaut综合征（LG综合征）、West综合征（婴儿痉挛）、Landau-Kleffner综合征（获得性癫痫失语）、Doose综合征（肌阵挛—站立不能性癫痫）、Dravet综合征（婴儿严重肌阵挛性癫痫）等，但对复杂部分性发作的效果不好。生酮饮食治疗如果有效，应维持2年以上。生酮饮食疗法的效果显现比较慢，因此对于难治性癫痫的治疗常需要数周才可以显效，如果治疗3个月仍然无效，则说明生酮饮食治疗失败。由于生酮饮食特殊的食物比例配置及一些胃肠道的不良反应，儿童较难坚持。但是，其仍然是目前难治性癫痫中不可替代的重要选择。

诊治评述

儿童难治性癫痫是一个世界性的难题，表现为癫痫长期反复发作，不能被抗癫痫药物有效控制。癫痫反复发作可导致儿童性格变化、精神障碍、智力发育迟滞甚至倒退，影响患儿生存质量，且难治性癫痫患儿的病死率较普通人群高。早期识别难治性癫痫具有重要意义，可及时更换相关治疗方案，避免造成不可逆的损害。

1.难治性癫痫概念及药物抵抗的模式

关于难治性癫痫目前还没有统一认可的定义。大部分的定义是根据病人治疗失败的癫痫药数量、癫痫的频率、疾病的持续时间和缓解时间来综合考虑的。由于该疾病发病机制还没有完全清楚，它的更精确的定义还无法给出。我国学者提出的较为认同的定义是：频繁的癫痫发作，至少每月4次以上；应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血药浓度达有效范围，无严重药物副反应，至少观察2年仍不能控制发作，影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。然而国外学者推荐的一个现阶段临床可选用的定义是在应用了两种或三种抗癫痫药后（符合癫痫类型和使用了最大可耐受剂量），癫痫仍无法控制即称为难治性癫痫。中华医学会编著的《临床诊疗指南（癫痫病分册）》建议，在诊断正确的前提下，正规使用至少2种以上抗癫痫药物至少2年，血药浓度已维持在有效治疗水平，仍不能控制发作，每月还有1次以上发作（特别是全面性发作），可考虑难治性癫痫。2009年国际抗癫痫联盟（ILAE）曾经提出了难治性癫痫的定义，即根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫药物单用或联合使用进行治疗后，患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔时间的3倍或者1年（取决于两者之间哪个更长）。

流行病学显示了难治性癫痫有三种不同的药物抵抗模式：①从头耐药。某些病人在刚开始应用抗癫痫药物时，药物抵抗就存在了。大多数的病人如果第一种抗癫痫药耐药的话，他们很可能对大多数或全部的抗癫痫药耐药。②进展性耐药。在这类病人中，癫痫开始时是可以控制的，治疗过程中慢慢变得顽固。这类病人在儿童癫痫或海马硬化病人中较常见。③间歇性耐药。在其他一些病人，癫痫呈现消长的模式，呈现缓和与复发交替的形式。一些被认为耐药的癫痫病人在应用另一种药物后可能出现缓解的情况。药物的生物药效、药物在脑中的局限性聚集、受体的变化、耐受性的进展和与新药物的相互作用被认为在其中起到了作用，但是确切的机制仍不为所知。

2.儿童难治性癫痫的病因学和发病机制

与一般意义上的癫痫相比，难治性癫痫常见于某些特殊人群，或表现为某些特殊的癫痫综合征。随着神经影像学、遗传学、免疫学等方面的进展，对难治性癫痫病因学和发病机制的认识不断深入，临床对某些难治性癫痫可以早期进行预见性诊断（如婴儿痉挛、伴海马硬化的颞叶内侧癫痫等），早期即采取适当的非常规治疗措施，而不必试用多种抗癫痫药进行长期观察。难治性癫痫的病因学和发病机制有以下几个方面：

（1）遗传性因素。

遗传性癫痫即所谓特发性癫痫，指由于某些遗传因素导致的癫痫，主要根据遗传学（基因）研究和（或）家系研究确定。根据国际抗癫痫联盟（ILAE） 2010年的定义，在遗传性癫痫患者，癫痫是遗传缺陷的直接后果，癫痫发作是其病变的核心症状，遗传性癫痫的主要机制是基因突变导致神经元细胞膜离子通道的功能异常，或神经递质—受体的功能异常。这一类癫痫虽然多数预后相对较好，但也有一些表现为难治性癫痫，如与ARX或CDKL5基因缺陷相关的婴儿痉挛、由钠通道基因缺陷引起的婴儿严重肌阵挛癫痫（Dravet综合征）等。

（2）神经网络的结构或功能异常。

近年来的研究认为，不论是全面性癫痫还是部分性癫痫，都存在特定的神经网络作为癫痫产生和扩散的结构基础。先天性脑发育异常（如局部皮层发育不良、灰质异位、结节性硬化等）、脑炎后或外伤后癫痫、伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫等，都存在先天的或后天重组形成的异常神经网络，这些网络结构常作为癫痫产生和扩散的“起搏器”和“放大器”，导致难治性癫痫。小儿未成熟脑具有很强的可塑性，一方面在各种脑内病变后很容易建立起异常的网络连接，另一方面网络的形成又可能随着脑的发育而变化，从而表现为在同一时期或不同时期出现多种类型的难治性癫痫。

（3）难治性癫痫耐药机制的研究。

很多难治性癫痫表现为对多种抗癫痫药产生耐药性。耐药机制涉及多方面，包括多种药酶与抗癫痫药的相互作用、不同抗癫痫药之间的相互作用、多药耐受基因的存在等。近年来国内外有关研究已发现多药耐受基因在药物难治性癫痫的发生机制中起重要作用，该基因在细胞膜所表达的P-糖蛋白可通过能量依赖的跨膜外排泵作用将进入细胞内的抗癫痫药重新泵出细胞外，减少药物在细胞内的浓度，从而降低抗癫痫药的疗效。现已发现卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸等多种抗癫痫药都是P-糖蛋白外排泵的底物。耐药基因的发现使得对难治性癫痫成因的认识进一步深入，这不仅有助于开发新的抗癫痫药，而且抑制P-糖蛋白也有可能作为耐药性癫痫的一个治疗途径。

（4）难治性癫痫的自身免疫机制。

近年来自身免疫性机制与难治性癫痫的关系已越来越引起关注。相关的自身抗体包括抗神经元表面抗原的抗体（抗Hu、抗Ta、抗Ma、抗RI抗体等）、抗神经受体抗体［抗NMDA受体、抗AMPA受体、抗GAD受体、抗GAB-AB受体、电压门控钾通道抗体（VGKC）、抗谷氨酸受体2B（NR2B）］等的自身抗体。患者主要表现为精神行为障碍、认知障碍及癫痫发作等边缘叶脑炎症状。病因包括副肿瘤性和非副肿瘤性，其中儿童比成人患者更少发现肿瘤。抗癫痫药治疗通常无效，寻找和切除原发肿瘤及免疫治疗有效。

（5）“医源性”难治性癫痫。

对于药物难以消除的发作，应警惕某些医源性因素，进行诊断方面的再评估。这类情况包括将非癫痫性事件误诊为癫痫发作，或由于对癫痫发作类型和综合征类型诊断的不准确而导致抗癫痫药的选择不恰当，从而使发作难以控制甚至加重，如将某些青少年肌阵挛癫痫的不对称肌阵挛误认为是部分性发作而使用卡马西平或奥卡西平，或Dravet综合征使用拉莫三嗪，都有可能使发作加重。有报道将儿童良性部分性癫痫误认为是颞叶癫痫而进行手术治疗，对Dravet综合征患儿进行局部皮层切除及胼胝体离断手术的案例，这些不仅无助于癫痫的控制，反而给患儿带来不应有的损伤。这类情况应引起临床医生的高度重视。

3.“医源性”难治性癫痫的排除是确诊真正难治性癫痫的前提

当癫痫治疗失败的时候，临床医生首先应考虑失败是否由于病人差的药物依从性和不恰当的一线抗癫痫药的选择造成，所以和病人建立良好的关系和询问不依从的原因就显得很重要了。有些病人被误诊为难治性癫痫，在癫痫未控制的病人中需要排除误诊的可能。有多达30％被诊断为难治性癫痫的病人被误诊，其中很多癫痫可以通过优化和强化治疗方案获得控制。因此，注意“医源性”难治性癫痫的排除是确诊真正难治性癫痫的前提。

医源性难治主要包括以下两方面内容。其一，医师方面的原因：①诊断错误，如将非癫痫性发作异常误诊为癫痫，或未能注意防治致痫的基础疾病。②对发作类型判断失误，未选用首选药。③药物剂量不当，过小或过量（过量的药物有时可使发作加重，如卡马西平过量）。④对药物代谢和个体差异性认识不足，如在联合用药时，苯巴比妥等肝酶诱导剂可加速某些抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠）的代谢，使后者不能达到有效血浓度。⑤药物组合不适当：一般联合用药选用机制不同的药物，以期加强止惊作用，而不是用相似的药物。⑥没有药代动力学监测手段，不能准确掌握投药剂量和方法。⑦对发作诱因的预防不足，例如发热、熬夜、过度劳累等。⑧治疗不及时或过早减停药物，引起停药性发作。⑨医师对患儿及其家长的指导解释不够，以致不能配合治疗。⑩医师的信心或耐心不足。其二，患者方面的原因：①不合作，不能按时定量服药。②对于使用抗癫痫药顾虑过大，不能规则用药，过早自行减停药物。③生活起居不规则，过分紧张或劳累，以致成为发作诱因。

4.难治性癫痫手术治疗介绍

手术治疗部分性癫痫的基础是通过切除致癫痫灶，消除或显著减少病人的自发性癫痫。在回答一个难治性癫痫病人是不是癫痫手术的候选者这个关键问题前，我们必须广泛和多学科地评估多个因素。

癫痫手术根据目的不同可以分为根治手术和姑息手术，有效的手术治疗可以解除脑内致痫区的作用，以达到减少癫痫发作的目的，并且显微外科手术的应用可以极大地降低传统手术的损伤。有研究表明，难治性癫痫通过对患者颅内的病变以及致痫灶进行彻底的切除，才能够达到从根本上治愈，并且可以有效地保护患者的脑神经功能。

（1）根治性手术。

①前颞叶切除术和海马切除术。前颞叶切除术是最为常用的手术方法，被认为是所有癫痫手术中疗效最确切、效果最佳的术式。前颞叶切除术是目前治疗颞叶癫痫的标准术式，有多种手术方式的变化。只要病例选择适当，定位准确，手术的疗效是肯定的，且复发率低，并发症较少，是值得很好采用的手术方法。

②致痫灶切除术和脑叶切除术。此为手术治疗局灶性癫痫最基本的方法，手术疗效与致痫灶的精确定位及切除范围密切相关。如果导致病人发生癫痫的结构损害可以在MRI上发现，则可以通过局限性的切除病灶达到控制癫痫的目的，有时手术可能需要切除病灶所在的部分或全部脑叶。如果癫痫病灶完全切除则可以得到更好的手术效果，但有时这很难办到，比如涉及脑部的重要功能区的时候。这种手术方式被认为是治疗颞叶外非功能区癫痫的最佳方式，可以取得不错的治疗效果。

③多脑叶切除术和半球切除术。当癫痫发作起始于大脑半球的多个部位，呈现广泛和弥散的发作时，可以考虑这种手术方法。当致癫痫大脑半球的神经功能未受损时，为了不造成新的功能损害，优先考虑特定致痫灶的多脑叶切除术。反之，如果有严重的神经功能的损害，没有了保护神经功能的限制的时候，大脑半球切除手术可以考虑。半球切除术是治疗婴儿偏瘫伴有顽固性癫痫的有效措施。

（2）姑息手术。

和根治性手术不同，姑息手术很少可以完全控制癫痫发作。在考虑姑息手术前，排除病人可进行根治性手术的可能是很重要的。姑息手术包括胼胝体切断术和软膜下多重横切术。

（1）胼胝体切断术：通过切断大脑连合以阻断大脑半球间痫性放电的扩散，将癫痫放电限制在一侧大脑半球，阻断两侧细胞同步化放电，阻止癫痫全身性发作。放电的神经元总数减少，全身性和部分性癫痫发作阈值提高，较小剂量的抗癫痫药即可控制癫痫发作，从而使难治性癫痫变为可治性。研究证实胼胝体切断术可以很大程度上减少全身强直阵挛性发作、跌倒发作、强烈痉挛性发作的次数。这种手术可以使得病人的行为和生活质量得到提高。

（2）软膜下多重横切术。若癫痫灶位于或发作时累及脑的多个重要功能区，如运动功能区、语言功能区等，切除这些区域会造成严重的偏瘫或失语。在这种情况下可采用软膜下多重横切术，在脑组织软膜下横切多个小切口，以阻断癫痫发作向外的传播，达到停止或减弱发作的目的。

目前对儿童癫痫外科的手术适应症没有统一的标准，但应遵循某些基本原则。遗传性（特发性）癫痫即使表现为部分性发作且抗癫痫药物难以控制，如果没有恒定的致痫灶（如Dravet综合征），也不具有手术切除的指征。弥漫性脑损伤，如缺氧缺血性脑病或病毒性脑炎遗留的难治性癫痫，通常表现为广泛性或多灶性癫痫发作，手术治疗的效果常不理想。特别应注意的是，很多儿童难治性癫痫性脑病如婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet综合征等，临床常有全面性、部分性（或多灶性）等多种发作形式，脑电图常表现为广泛性、局灶性及多灶性放电，且在不同次记录中放电部位常常多变。这类情况通常难以确定致痫区，因而手术效果常不理想。2008年国际抗癫痫联盟儿童癫痫外科工作组汇集美国、欧洲和澳大利亚543例儿童癫痫外科的调查显示，接受手术治疗的最常见病因是皮层发育不良（42％）和肿瘤（19％），也包括其他结构性脑损伤。手术方式包括局部或脑叶切除（41％）、半球切除（16％）、多脑叶切除（13％）及软脑膜下横切（0.6％）等。

手术年龄也是一个需要慎重把握的因素，对于3岁以内的低龄患儿，早期手术存在多种风险，除了手术本身所带来的风险增加外，发育不成熟的脑常具有广泛的皮层兴奋性增高，癫痫网络结构具有不确定性，癫痫样放电的部位和临床发作类型在病程中可能发生变化，都会影响手术的中远期效果。因此对于这类低龄儿癫痫性脑病，外科手术应当非常慎重，除非有发作症状和起源部位恒定的部分性发作，且系列脑电图记录有部位恒定的发作间期局灶性放电，一般不建议手术治疗。另一方面，由于不成熟脑具有更强的可塑性，对于“有病灶”的儿童难治性癫痫，早期手术能在控制癫痫发作和改善发育方面给患儿带来益处。

术前应用抗癫痫药物治疗可以有效减少患者术后的复发，目前手术治疗方案需要遵循以下几点：术后患儿的恢复情况较好，则可以逐渐减少抗癫痫药物的用量，并从联合用药逐渐过渡为单一用药，最终停止用药；术后患者癫痫仍然发作与具有癫痫高危因素的患儿，需要根据患儿的情况制订个体化的长期用药方案；患儿术后残留先兆，则根据患儿癫痫的发作次数及发作持续时间制订用药方案；术后晚期复发的患儿需要长期小剂量使用抗癫痫药物治疗；术后癫痫仍然发作的患儿不能停止抗癫痫药物的使用。通过严格地控制适应症、精确地对致痫区进行定位及制订个体化的手术方案，可以有效地提高手术的成功率和疗效。

5.难治性癫痫持续状态诊断与治疗

（1）难治性癫痫持续状态诊断。

难治性癫痫持续状态是指使用足够剂量的初始抗癫痫药物（AEDs）如苯二氮卓类药物，后续另一种抗癫痫药仍无法终止的癫痫持续发作和（或）脑电图持续痫性放电。即应用两种抗癫痫药物联合治疗仍无效的癫痫持续状态为难治性癫痫持续状态，约30％的癫痫持续状态可转为难治性癫痫，病死率较高。

癫痫持续状态的治疗首先应用苯二氮卓类（第1阶段：癫痫持续状态早期阶段），其次是静脉注射磷苯妥英、苯巴比妥和丙戊酸钠（第2阶段：癫痫持续状态形成阶段）。尽管采用抗癫痫一线和二线药物治疗，但癫痫仍继续发作，具有难治性癫痫持续状态。此时，通常需用麻醉药物（第3阶段：难治性癫痫持续状态）治疗。给予24小时全身麻醉后癫痫持续状态持续或复发称为超级难治性癫痫持续状态。以上阶段分类有助于描述癫痫持续状态不同类型的临床表现、治疗和预后。超级难治性癫痫持续状态患者在数周甚至几个月内处于麻醉昏迷中，但部分患者有可能恢复良好。

难治性癫痫持续状态可发生于任何年龄。多数患者由全面惊厥性发作开始，40％难治性癫痫持续状态患者由于应用麻醉药物而变成非惊厥性。34％～60％难治性癫痫持续状态患者既往有癫痫病史。诱因常是抗癫痫药物浓度低，突然换药或停药，药物毒性反应或撤药，全身性感染或代谢紊乱，或是癫痫发作潜在疾病进展。无癫痫病史的难治性癫痫持续状态发作是急性脑损伤、药物中毒或撤药的结果。引起难治性癫痫持续状态的急性颅脑损伤中常见的是中枢神经系统感染、自身免疫性脑炎、脑肿瘤、脑外伤、颅内出血和缺血性脑卒中等。

（2）难治性癫痫持续状态治疗。

在中国，无论在神经内科、神经外科、急诊科还是重症医学科，难治性癫痫持续状态都是危及生命的急危重症。有数据显示：1／3～1／2的癫痫持续状态将发展成难治性癫痫持续状态，约2／5的难治性癫痫持续状态患者最终死亡，即便存活下来，也存在严重的神经功能缺损，如难治性癫痫或认知障碍。因此，如何尽早开始针对癫痫持续状态进行治疗以及如何阻止难治性癫痫持续状态的发生，成为改善其预后或结局的关键。

目前治疗癫痫持续状态的一线药物已被确定，当首选方法无效时，有多种推荐治疗方法用于指导后续治疗。2012年神经重症监护协会公布的共识，主要推荐包括：①快速处理临床和脑电图发现的癫痫发作；②一线药物有劳拉西泮静脉注射、咪达唑仑肌内注射和地西泮直肠给药；③二线药物包括磷苯妥英、丙戊酸钠或左乙拉西坦静脉注射；④麻醉药物应滴注到脑电图暴发抑制；⑤治疗持续时间至少在停用麻醉药品前24～48小时无发作，并准备维持药物；⑥如患者需长期管理，有必要转移到神经重症监护室。难治性癫痫持续状态管理的方法包括控制癫痫发作、治疗潜在病因和防治全身并发症。

首都医科大学宣武医院神经内科重症监护病房宿英英提出如下难治性癫痫持续状态治疗策略：

第一，避免癫痫持续状态初始治疗剂量不足。苯二氮卓类药物后续另一种抗癫痫药的初始治疗失败，是癫痫持续状态转变为难治性癫痫持续状态的重要因素。而初始治疗失败又与抗癫痫药药物的首剂负荷量不足和（或）后续维持量不足或缺如相关。临床医师在癫痫持续状态发生后的第一时间予抗癫痫药治疗毋庸置疑，但对药物剂量特别是首剂负荷量通常顾虑再三，大多采取不足量的“先给点、等等看”“再给点、再看看”的用药方式。其顾虑的原因无不与呼吸、循环抑制等药物不良反应的风险有关，但顾虑的结果是终止癫痫发作的药物疗效大大下降，导致癫痫持续状态治疗的最佳时机被延误。殊不知，多数抗癫痫药（特别是苯二氮卓类药物）随着癫痫持续时间的延长，神经细胞突触后膜上的γ-氨基丁酸（GABA）受体亚单位很快因胞膜内吞作用而移至细胞内，使抑制性电位产生减少；兴奋性谷氨酸受体迅速从胞质内转移至轴突附近，使兴奋性电位产生增加；结果对抗癫痫药快速耐受，癫痫持续状态很快转变为难治性癫痫持续状态，并增加了控制难治性癫痫持续状态的难度。解决抗癫痫药快速耐受的最好办法是首次抗癫痫药足量。如果负荷量或维持量不足，将导致初始治疗失败，使癫痫持续状态发展成难治性癫痫持续状态。

第二，避免难治性癫痫持续状态麻醉药物治疗时间延误。一旦癫痫持续状态初始治疗失败，难治性癫痫持续状态诊断成立，必须即刻开始麻醉药物治疗。2012年，美国神经重症学会推荐：临床和（或）脑电图癫痫发作5分钟以上开始癫痫持续状态初始治疗；1小时发作仍未终止，开始麻醉剂治疗。延长癫痫持续状态初始治疗时间，启动麻醉剂治疗过晚，是与癫痫持续状态初始治疗剂量不足并存的另一个导致癫痫持续状态转变为难治性癫痫持续状态的重要因素，可导致后续难治性癫痫持续状态治疗困难和不良预后。麻醉药物治疗前必须做好应对药物不良反应的准备工作。也许受环境和条件的限制，很多医师不愿意迈出这一步，并对难治性癫痫持续状态自行缓解抱有“幻想”。有研究证实，即便经规范的难治性癫痫持续状态麻醉药物治疗，无论传统的麻醉药物（戊巴比妥或硫喷妥钠）还是新型的麻醉药物（咪达唑仑或丙泊酚），仍有28.5％～65.2％的难治性癫痫持续状态不能早期（＜48小时）终止，18％～26％的难治性癫痫持续状态不能最终终止。其机制在于频繁癫痫发作和神经元丢失时，脑神经环路发生重构，包括突触效能改变、现有连接丢失以及新的连接生成，从而永久地改变癫痫易患性，最终导致难治性癫痫持续状态难以控制。

第三，强化脑电图监控。癫痫持续状态的终止不能仅看临床抽搐征象，有研究证实：至少14％的非惊厥性癫痫持续状态发生在临床抽搐征象消失之后。此时，应用脑电图监测发现痫性放电仍在持续，并成为临床抽搐复发的最大潜在危险。一旦癫痫持续状态复发，将增加再次终止发作的难度，并很有可能发展成难治性癫痫持续状态。因此，应用抗癫痫药后，不仅要看到临床抽搐发作的终止，还需观察到脑电图痫性放电的终止。同样，难治性癫痫持续状态的终止也不能仅以观察到临床抽搐的停止为标准，还需要看到脑电图上无痫性放电至少持续24～48小时。中国医师对癫痫持续状态／难治性癫痫持续状态患者进行脑电图监测的意识不足，这是主观认识的问题。因此，2014年，中华医学会神经病学分会神经重症协作组发表了“惊厥性癫痫持续状态监护与治疗（成人）中国专家共识”，其中特别强调了脑电图监测的重要性和必要性。

第四，加强病因治疗。尽管我们为难治性癫痫持续状态想尽办法，即脑电图监测下麻醉药物治疗或联合其他（低温等）治疗，以终止发作，但仍然会有部分难治性癫痫持续状态难以控制，甚至发展成恶性癫痫持续状态（足量或超剂量麻醉药物应用＞5天，脑电图已达到暴发—抑制，仍不能有效控制癫痫发作）。其重要原因在于原发疾病，如病毒性脑炎、缺血缺氧性脑病、静脉窦血栓和脑肿瘤等。因此，病因治疗更需突破，炎性反应的快速控制、脑水肿的全面消退、病灶的彻底清除等均需迅速而有效。只有原发疾病被去除或好转，癫痫发作才会逐渐减少或停止，就像“火焰”被“熄灭”一样。解决这一问题的关键是重视原发疾病治疗，掌握疾病发生、发展过程中所需应对的关键措施与办法。

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