组织细胞坏死性淋巴结炎

■何 娅

坏死性淋巴结炎（Necrotizing Lymphadenitis）也被称为亚急性坏死性淋巴结炎、组织细胞坏死性淋巴结炎（Histioncytic Necrotizing Lymphadenitis， HNL），又名菊池藤本病（Kikuchi-Fujimoto Disease，KFD），也叫作菊池病（Kikuchis Disease，KD）。坏死性淋巴结炎是一种全身性疾病，特点是CD8＋细胞的急变和CD4＋细胞的凋亡。

HNL是具有世界性分布，其中以日本和其他亚洲地区发病率较高的少见病。HNL表现为温和的、良性和自限性疾病，其特点是区域性颈部淋巴结肿大伴压痛，常伴有高热和盗汗。HNL是一种难以诊断的疾病，其病因及发病机制尚不清楚，最终诊断只能依靠淋巴结典型的形态学变化确定，因此淋巴结活检对于诊断至关重要。其临床表现多样，缺乏特异性且发病率较低，常易误诊为恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤等。

诊断

1.临床表现

HNL常被报告为具有自限性过程，病情反复达数月，并有3％～4％低复发率。日本的血清学研究证实HNL为一种良性综合征，最常见的临床表现是颈部淋巴结肿大、发热、盗汗，有或无全身症状和体征。特征性的临床特点：患病年龄5～80岁，平均年龄28岁，中位数25岁，62.8％在30岁以下，女性多见。在儿科范围内有小样本病例报道，性别无明显特异性，发病年龄平均10～11岁，全年均有发病。高热（38℃～40℃），颈部淋巴结肿大（88.3％），发病无季节性。有个例报道以腹股沟肿物急症就诊。临床特点可以像结核性淋巴结炎或恶性淋巴瘤。HNL的一个典型的表现为疼痛性颈部淋巴结肿大，通常由颈椎后路的单侧受累。淋巴结的大小为5～32mm。可出现嗜血细胞综合征。

2.实验室检查

白细胞降低，贫血，外周血可见异型淋巴细胞，乳酸脱氢酶增高，肝功能损害，血沉增快（70％的病例大于60mm／h），CD4＋／CD8＋比值降低。

3.组织病理学改变

肿大淋巴结的直径很少大于3cm，淋巴结腺体周围有斑状坏死灶，多数包括局限性嗜酸性纤维蛋白样的物质，并富含核碎片。这种核碎片分布在有非典型单核细胞的坏死灶处，并伴有巨噬细胞吞噬核碎片，其他细胞核呈扭曲状，而且常伴反应性免疫母细胞，多数出现泡沫样组织细胞，位于坏死灶周围。邻近正常淋巴基质处很少有反应性滤泡或明显的窦性组织细胞，在坏死灶周围出现反应性免疫母细胞，形成特征性花斑样结构。坏死程度各不相同，坏死局限时，非典型单核细胞与核碎片相混，易被做出恶性淋巴瘤的错误诊断。其共同的特点是：缺乏中性粒细胞和浆细胞，被膜完整，结周脂肪组织包含多形性浸润，但结外无核碎片。

4.诊断

HNL的诊断主要依据组织学特征：①灶性坏死，多位于皮质周围，伴有大量核碎片；②坏死灶周围有非典型单核细胞，如新月形组织细胞、浆细胞样单核细胞和免疫母细胞；③缺乏中性粒细胞和浆细胞；④通常淋巴结被膜完整。

治疗措施

无需特殊治疗，非甾体类抗炎药对退热、缓解淋巴结肿痛有益，出现无菌性脑膜炎、小脑共济失调和累及心脏时应用肾上腺皮质激素治疗。一般泼尼松的治疗剂量为0.5～1mg／（kg·d），逐渐减量至淋巴结肿大及疼痛消失，疗程2～3周，过早停药可能会引发病情反复或转化为其他更严重的疾病。HNL患儿对强的松治疗敏感，用药后24～72小时退热。淋巴结肿痛约热退后2周消退，白细胞计数多于治疗后l～2周内逐渐恢复正常。但应避免在淋巴结活检前滥用糖皮质激素。

多数患者1～6个月自发缓解，少数患者因心脏受累而死亡，有3％患者复发，复发的时间长短不一，有报道12年后复发者。

诊治评述

1.HNL的鉴别诊断

HNL临床表现多样，缺乏特异性且发病率较低，极易被误诊为恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤、伤寒、传染性单核细胞增多症等，女性患者易与SLE等结缔组织病混淆，应注意鉴别。

（1）恶性组织细胞病。恶性组织细胞病为一凶险的血液系统恶性肿瘤。临床上常表现为长期高热伴进行性全身衰竭，淋巴结、肝、脾进行性肿大，还可有黄疸、出血、皮肤损害和浆膜腔积液等。实验室检查常发现全血细胞进行性减少，血涂片可发现异常的组织细胞或不典型的单核细胞，骨髓涂片有数量不等、形态不正常的组织细胞及多核巨组织细胞。而HNL为一良性自限性疾病，全身衰竭及出血较少见，血象异常一般仅限于白细胞、粒细胞减少而无红系及血小板的异常。恶性组织细胞病与HNL的病理特征亦不一样。恶性组织细胞病为组织细胞恶性克隆性增生，而HNL为反应性增生。恶性组织细胞病受累组织细胞呈散在或簇状分布，与HNL呈大片状分布在坏死区不同。

（2）非霍奇金淋巴瘤（NHL）。临床常以无痛性淋巴结肿大为主，淋巴结质地比较韧，饱满，晚期可融合。结外浸润在NHL多见。骨髓受累时可发生血细胞减少。病程呈进行性，一般无自限性。HNL的淋巴结大多伴有轻度疼痛及压痛，肿大的程度较NHL轻，质地比较软，病程呈自限性。病理组织活检在两者鉴别中起很大作用。NHL淋巴结正常结构被破坏，多数淋巴滤泡和淋巴窦消失，恶性增生的淋巴细胞形态呈异型性，多为单克隆性（T细胞或B细胞），淋巴包膜及周围组织亦被侵犯。免疫组化显示恶性细胞表现为T细胞或B细胞标记的阳性细胞一种占绝对优势而另一种仅少数散在分布，这与HNLT、B细胞呈混合性增生有无片状坏死也是区别NHL与HNL的一个重要病理学特征。

（3）SLE。女性患者出现发热、皮疹、白细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大等极易误诊为SLE。但SLE尚有一些其他典型特征如光过敏、面颊蝶形、盘状红斑及关节炎等，而HNL一般不会出现。SLE患者还有一些特异性化验的异常，如抗ds DNA、抗Sm抗体、狼疮细胞阳性等。淋巴结病理活检显示SLE患者淋巴结活检病灶内无浆细胞样单核细胞和组织细胞，坏死灶以外可见大量炎性细胞和炎性血管炎表现。而HNL一般无中性粒细胞浸润，但有大量的组织细胞增生并吞噬碎片。值得注意的是，HNL若伴有抗核抗体阳性需警惕为SLE的早期表现，且HNL有时可与系统性红斑狼疮、成人Still病、混合性结缔组织病伴发。

（4）淋巴结结核。淋巴结结核患者可出现发热、淋巴结肿大、白细胞减少等非特异性表现，与HNL有相似之处。但结核患者OT试验或PPD试验常呈阳性，淋巴结组织切片上有典型的结核结节，干酪样坏死完全、彻底，呈红染颗粒状，有上皮样细胞和郎格罕细胞，免疫组化提示组织细胞呈散在性分布，与HNL大片状分布不同。在机体反应低下时，结核干酪灶周围往往缺乏结核性肉芽肿或仅有上皮样细胞围绕时须与HNL仔细鉴别，HNL坏死灶周围增生的小核裂样T细胞背景，灶内多残留有核碎片具有参考价值。

（5）传染性单核细胞增多症。传染性单核细胞增多症患者淋巴结活检主要为散在B免疫母细胞增生，极少坏死，血清嗜异性凝集试验阳性，病程约1～2周可痊愈。

（6）其他感染性疾病。如伤寒，根据血培养、肥达试验不难区别；急性非特异性淋巴结炎多有邻近局部组织器官的感染迹象，如来自口腔、牙齿及扁桃体的急性化脓性炎症引起急性颈部淋巴结炎，光镜下见淋巴结被膜水肿，小血管扩张充血，并有渗出性出血，淋巴窦内大量中性粒细胞浸润及纤维素渗出，窦组织细胞增生，抗生素治疗有效。

2.HNL的研究进展

在人体10多个系统中，淋巴系统的病理诊断被公认是难度最大的，也是日常病理诊断工作中误诊最多的。在淋巴系统的病理诊断中有两大难点：第一，是淋巴瘤还是非淋巴瘤；第二，如果是淋巴瘤，是哪一种类型。在淋巴结的病变中，容易误诊为淋巴瘤的疾病有很多，其中最容易发生误诊的就是HNL。1972年菊池首先描述了一组有密集组织细胞样的大细胞增殖、核崩解坏死产物以及伴有吞噬红细胞及核碎片的组织细胞，而且见不到嗜中性、嗜酸性粒细胞浸润，同时缺乏坏死倾向的，呈特殊组织像的淋巴结炎。这些病例主要见于年轻人的颈部淋巴结，其中半数病人在发热、淋巴结肿大伴疼痛的基础上有白细胞减少。这些患者经过2～10年的随访，均健在。

从首次报道至今40多年过去了，虽然不断有新的文献出现，但是，在日常工作中将HNL与淋巴瘤相互误诊的病例仍常发生。HNL文献中认为病程为2～4周，但临床部分病例可达3个月之久，患者高热不退。对此，菊池解释该病多见于青春期的年轻人，年龄在10～30岁，偶尔也有老年人发病的报告。女性多见，80％以上的病例以颈部淋巴结肿大为首发症状，耳前、腋下、腹股沟多处浅表淋巴结及肠系膜淋巴结也可累及，少数出现全身淋巴结肿大。肿大的淋巴结有一至数个，相互之间不融合，可以活动。肿大的淋巴结常有压痛。少数病例伴随结外病变，主要是皮肤，尤其是面部。40％的病例发热38℃以上，病人可骤起高热持续不退或持续低热，常伴上呼吸道症状，似流感样。20％的病例可见药疹样皮疹。有的病人并无明显症状。病程多在1～2个月内自愈，与治疗无关，但其中5％的病例在数月至数年后复发。

当有明显的碎屑样坏死时，病理医师诊断HNL的把握较大。但在没有找到碎屑样坏死时是否也可以做出诊断？菊池曾说：组织学病变主要位于淋巴结的副皮质区，有时侵犯皮质。典型病例早期坏死灶发生在皮质区，略呈三角形，底向被膜。病变呈巢状，亦可呈弥漫性。特别在病变非常广泛时虽然淋巴滤泡残存，但病变也可以波及整个淋巴结。含有多量核碎片凝固性坏死灶的出现是HNL的病变特征。核碎片被认为是细胞凋亡核浓缩所致。此种凋亡细胞的胞浆呈嗜酸性变。细胞崩解坏死产物（碎片）常与淋巴细胞和组织细胞混杂在一起。部分组织细胞内可见吞噬。一部分组织细胞还吞噬红细胞，细胞核偏位，看起来像核内的嗜酸性包涵体。坏死明显的病例可见泡沫细胞的聚集。凝固性坏死灶虽为坏死性淋巴结炎的特点，但并非必备条件。在不典型病例中，坏死可以缺乏，小血管可见纤维素样坏死，见不到嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，但有时可见极少量浆细胞。

HNL的病理改变是一个动态过程，在发病初期可以没有明显的坏死出现，只有病变到充分发展的阶段才出现典型表现。在没有坏死的病变中，诊断主要依据病变为母化的淋巴细胞和增生的组织细胞所占据。组织细胞是病灶内最主要的细胞类型，可呈多形性、浆细胞样、新月形、泡沫型和印戒型组织细胞。在形态多样的组织细胞中，常混有不等量的免疫母细胞。需仔细寻找才会发现少许细胞碎片。

关于免疫组化在坏死性淋巴结炎的诊断中的意义和病因，菊池认为，免疫组化可以明确细胞类型，证明成片的淡染细胞为组织细胞。组织细胞中溶菌酶、CD68阳性；淋巴细胞中几乎都是T淋巴细胞，B细胞以及NK细胞几乎见不到。亚急性坏死性淋巴结炎从1972年提出到现在，对其病因和发病机理的认识还只是处于初级阶段，尚有待进一步深入探索、研究。

3.HNL误诊及误诊原因分析

我国学者报道HNL误诊率可达30％～80％。分析误诊原因如下：

（1）对本病缺乏认识：HNL临床少见，医师认识不足，警惕性不高，对发热并淋巴结肿大者，一般不会首先考虑本病；病理医生对HNL的病理特点亦缺乏足够认识。

（2）收集临床资料不全面，诊断思维局限，查体不仔细：医师未对病情进行整体分析，仅依靠个别症状、体征及辅助检查做出诊断。

（3）临床表现复杂，缺乏特异性，部分病例淋巴结大出现时间迟于发热，故病初早期诊断存在一定难度；受累脏器多，临床表现多样，易误诊。

（4）淋巴结活检为有创性检查，家属不易配合是造成误诊的一个原因。

（5）不重视淋巴结活检和免疫组化检查。淋巴结活检是本病确诊的主要依据，同时辅以免疫组化染色，明确细胞属性，可对其病理改变有较完整的认识。

（6）组织学形态复杂：本病的病理改变是一个动态过程，在发病初期可以没有明显的坏死。或只注意到坏死中央组织细胞坏死灶，而不注意坏死周边细胞核碎片和细胞增生；或是病变早期仅在淋巴结副皮质区出现灶性或散在组织细胞坏死区，尚未形成明显坏死灶时，容易误诊为结核、淋巴瘤等。

（7）淋巴结穿刺活检的局限性：穿刺取材局限，不能反映整个淋巴结的病理改变；不同部位淋巴结病理改变不一。当病理形态不典型时，多部位活检可看到不同时期淋巴结的病理变化，可避免取材不全面导致的误诊。如在增生组织细胞灶内或残存淋巴组织内可见散在单个免疫母细胞及有一定异型性组织细胞且核分裂较多时易误诊为恶性，但这些细胞单个存在，是诊断良性的重要指标。再如出现淋巴细胞增生明显但坏死不甚明显，且淋巴细胞体积大，核分裂象多时，极易误诊为大细胞性淋巴瘤，此时需要多做切面观察，寻找散在的凋亡细胞以及较多的吞噬性组织细胞加以鉴别。

4.谨慎诊断HNL

HNL初次报道时称为“无粒细胞浸润的组织细胞性坏死性淋巴结炎”。此名不免冗长，但表述了HNL病变的两个重要特点——坏死和无粒细胞浸润。对HNL的临床、病变基本特点和病理鉴别诊断要点认识不足，HNL的病理诊断存在泛化趋势，这是目前淋巴结病理诊断的误区之一。诊断HNL的注意事项：

（1）掌握HNL的临床特征：包括好发于年轻女性，最常累及颈部淋巴结（痛或不痛），可出现发热、恶寒、咽痛、肌痛、皮疹、肝脾大、血粒细胞减少、血沉增快等，病程常呈自限性，可自愈。

（2）掌握HNL的病理学特征：①皮质、副皮质灶性或大片碎屑性坏死（核尘），界限清楚。②坏死灶内：大量吞噬核尘的巨噬细胞（豆袋样细胞），几乎不见中性粒细胞。③坏死灶周围：淋巴细胞、免疫母细胞、浆细胞样单核细胞。④非坏死灶区域：淋巴结结构尚存，可有或无反应性滤泡增生。

（3）碎屑性坏死只是HNL的病变特征之一。HNL的病变可大致分为三个发展阶段：①初期，浆细胞、单核细胞／组织细胞／泡沫细胞、免疫母细胞增生，坏死不明显；②中期，成片碎屑性坏死；③后期，病变消散，淋巴结恢复原有结构或经由肉芽组织而纤维性修复。

（4）碎屑性坏死不仅见于HNL：核固缩、核破碎（形成核碎屑或核尘）是细胞坏死的一般性形态。凡细胞坏死（尤其范围较广泛者）常会形成多量核尘，呈现碎屑性坏死，并可引发巨噬细胞反应性增生和吞噬核碎屑。因此，如见淋巴结碎屑性坏死，只是提示HNL的可能性，不能仅据碎屑性坏死而轻易地诊断该病，还必须考虑其他淋巴结疾病的可能性，包括淋巴结非特异性化脓性感染、EBV感染、结核病（尤其以渗出、坏死为主的“软结核”病变）、猫抓病、真菌感染等特异性肉芽肿性疾病、系统性红斑狼疮（SLE）淋巴结病、淋巴结梗死、淋巴瘤和转移瘤等。

（5）病理诊断HNL应采用“排除法”。碎屑性坏死是淋巴结活检的常见病变，易误导病理医师的诊断思路，病理医师需要保持警觉。病理医师应细心观察：①坏死灶边缘病变；②非坏死区域病变（“背景病变”）；③“背景病变”是否浸润包膜和结外脂肪组织。切勿轻易将淋巴结碎屑性坏死诊断为HNL。诊断HNL必须采取“排除法”，应注意碎屑性坏死：①是否为结核病的碎屑性坏死变型（HNL样变型）；②是否伴发肿瘤（淋巴瘤或转移瘤）；③是否由其他反应性病变所致。此外，还必须重视查阅临床资料，酌情进行必要的辅助性检查（如抗酸染色、免疫组化染色等）。

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