流行病学实验

目的：1．了解流行病学实验的基本概念、现场实验方法及注意事项。

　　　2．掌握预防接种效果评价的常用指标及其计算。

　　　3．学会预防接种计划的制定和实施方案的设计。

课时：3学时。

一、预防接种试验背景介绍

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。乙型肝炎在全世界广泛流行，对人类健康威胁很大。我国是乙型肝炎的高流行区。HBV相关的急性、慢性感染和肝细胞癌等是乙型肝炎的主要健康问题。1980～1983年相继有研究表明，乙型肝炎疫苗可以使婴儿、儿童及成人成功免疫，阻断病毒传播。然而围产期HBV传播问题依然很严峻。因为出生前后感染HBV者，多数会成为一个慢性HBV携带者，其中有较大比例的携带者会发展成HBV相关疾病。因此阻断HBV的围产期传播对于预防HBV相关疾病非常重要。研究发现，单独使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）或者同时使用乙肝疫苗均可以显著降低围产期感染者成为慢性携带者的发生率。然而由于费用、HBIG的可及性等原因，限制了HBIG的应用。因此，有必要研究单独使用乙肝疫苗是否同样可以阻断围产期的传播，减少HBV慢性携带者的发生。

问题1　本研究的假设是什么？主要研究目的是什么？

二、研究对象

1982年7月1日至1984年2月28日在上海市红房子妇产科医院进行产前检查的共有6 270名孕妇，经筛查确定为乙肝表面抗原HBsAg阳性、成功产下健康儿童并同意参加本研究者208名。

问题2　本研究的研究对象是什么？应该具备哪些基本特征？

问题3　研究需检验的疫苗或药品是什么？

三、疫苗

本研究使用的乙肝疫苗有两种，分别为美国国家过敏症和传染病研究所生产的乙肝疫苗（NIAID）及北京疫苗和血清研究所生产的乙肝疫苗（BIVS）。NIAID为同一生产批次。BIVS为两个生产批次（lots 81-2和lots 82-1）。在开展人群疫苗试验之前，疫苗的安全性和免疫原性均进行了检测，并确保疫苗安全。两种疫苗的接种剂量有所差异，NIAID为0．4mL，含16 μg的HBsAg；BIVS为1．0mL，含20μg的HBsAg。接种程序一致，分别于出生后24小时内，出生后1个月，6个月各接种1次。部分使用lots 82-1的BIVS疫苗的婴儿，在第一针接种时同时使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）。安慰剂采用稀释的疫苗和佐剂。

问题4　本研究适用什么类型的流行病学实验研究设计？有何优缺点？

四、研究对象的分组

研究对象共分4个小组，分别为：NIAID，BIVS，BIVS＋HBIG和安慰剂组。所有入选的研究对象随机分入4个小组。其中60名婴儿分入BIVS组，60名婴儿分入NIAID组，60名分入安慰剂组。在研究开始后的第二年，28名婴儿被随机分入BIVS＋HBIG组。临床医生、研究对象和实验室检测人员均不了解研究对象的分组情况（除了BIVS＋HBIG组需要临床医生额外施加HBIG干预外）。

问题5　如何进行研究对象的随机化分组？随机化的作用是什么？

问题6　本研究采用的是何种对照形式？与其他常见的对照相比有何优缺点？

问题7　本研究是否使用了盲法？盲法和安慰剂对照的作用是什么？

五、研究对象的随访和失访

入选婴儿在出生时，出生后1个月、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月分别需采集静脉血进行乙肝抗原抗体检测。研究的208名婴儿中，有15名（占7．2%）失访，193名至少随访了6个月，86名至少随访了18个月。

问题8　失访是前瞻性研究中常见的问题，对研究结果有何影响？如何降低研究对象的失访率？

六、结果

疫苗保护作用主要是指降低可以检测到乙肝病毒表面抗原的发生率，特别是慢性携带者的形成。安慰剂对照组的55名婴儿中24名（占43．6%）一次或多次检测到HBsAg阳性，而NIAID组仅3名婴儿HBsAg阳性，BIVS组12名婴儿HBsAg阳性，BIVS＋HBIG组仅2名婴儿HBsAg阳性（表8-1）。

表8-1　不同接种组乙肝表面抗原阳性情况

问题9　请问本研究设定的观察结局是什么？是否还有其他可选择的观察结局？

问题10　请分别计算各试验组的疫苗保护率。

问题11　请分别计算各试验组的效果指数。

问题12　如何理解图8-1的结果？

图8-1　各实验组HBsAg慢性携带累积发生率

问题13　本研究的主要结论是什么？

问题14　如何理解和处理研究中可能涉及的伦理道德问题？

（张　涛）