流行病学实验研究

问题1　本研究的假设是什么？主要研究目的是什么？

答：假设单独使用乙肝疫苗同样可以阻断HBV在新生儿围产期的传播。该研究的主要目的是研究单独使用乙肝疫苗是否可以阻断围产期乙型肝炎的传播，单独使用乙肝疫苗阻断乙肝传播的效果是否与同时使用乙肝免疫球蛋白一样。

问题2　本研究的研究对象是什么？应该具备哪些基本特征？

答：研究对象为初生婴儿。入选对象的要求：初生婴儿的母亲（孕妇）必须是HBsAg阳性者，初生婴儿需为健康的活产婴儿，经知情同意后可入选为研究对象。参加本研究的活产健康婴儿需要在出生时以及不同随访时间点采集静脉血。

问题3　研究需检验的疫苗或药品是什么？

答：乙肝疫苗、乙肝免疫球蛋白（HBIG）和（或）安慰剂。

问题4　本研究适用什么类型的流行病学试验研究设计？有何优缺点？

答：本研究可采用随机对照试验。即以研究对象个体为干预单位随机分配到不同的试验组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间主要观察结局发生频率的差异，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。

在研究因果关系问题上，与观察性研究相比，随机对照试验最大的特点是研究者用随机的方式，将研究对象分成两组或多组，使得各比较组间彼此真正可比，解决了观察性研究中无法避免的混杂问题（由于观察性研究中因暴露不同而形成的各比较组间很难真正可比所造成）。

但由于伦理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，而只能用来检验对健康有益的因素或措施。

问题5　如何进行研究对象的随机化分组？随机化的作用是什么？

答：随机化分组的作用是为了使影响试验结果的各种因素在试验各组对象中均衡分布，使各试验组间可比，以控制研究中的偏倚和混杂。但若研究对象数量少时，难以达到试验各组对象特征的真正均衡。

随机化分组的程序必须与任何已知和未知的可能影响研究对象观察结局的因素无关。通常现场随机化分组的工作量大，可采用各种随机方法，如根据姓氏笔画分组、随机数字表法和抽签法等。具体来说，随机数字化可先用计算机产生一组随机数字，把随机数字分成4组，作为各组试验疫苗的编号，然后按照编号顺序分配给研究对象。

问题6　本研究采用的是何种对照形式？与其他常见的对照相比有何优缺点？

答：本研究采用的是随机对照。这种对照在样本量足够多的情况下，可自然地使接种组与对照组在各方面达到等同状态。与前后对照、地区群组对照和剩余非接种组对照相比，随机分组试验的检验效率更高。

问题7　本研究是否使用了盲法？盲法和安慰剂对照的作用是什么？

答：是的。因为随机分组只保证了研究开始时各组间的可比性，但在研究过程中因研究对象的退出、失访等事件的发生往往不是随机的，可能会破坏组间的可比性。盲法可以在一定程度上帮助降低这些事件在组间发生的不均衡性，从而维持组间的可比。安慰剂的作用在于一方面可以蒙蔽试验参与人员，实现盲法；另一方面可以产生安慰作用，在估计疗效时，可以排除治疗的安慰作用。

问题8　失访是前瞻性研究中常见的问题，对研究结果有何影响？如何降低研究对象的失访率？

答：在实验研究中应尽量减少失访，一般要求失访率≤10%。失访率过高可导致原定的样本量不足、破坏原来的随机化分组，若试验各组失访率不同，资料分析结果可能产生偏倚，即使各组失访率相同，但各组失访原因或失访者特征不同，结果也会受到影响。

降低研究对象失访率的方法：①在研究一开始就应充分告知，并选择依从性好、乐于接受并坚持试验的对象。②试验观察期限不宜过长。③若出现失访，尽量用电话、其他通讯或专门访视等方式进行调查。④设立多个随访点，以方便研究对象的随访，节省研究对象随访所花费的时间；减少问卷中的问题的数量，以提高研究对象回答的耐性。⑤为研究对象提供优质的医疗服务和提供必要的车马费等。

问题9　请问本研究设定的观察结局是什么？是否还有其他可选择的观察结局？

答：本研究主要的观察结局是HBsAg阳性与否。其他可选择的观察结局有乙肝表面抗体滴度、乙肝感染相关疾病的发生（如急性和慢性乙型肝炎、肝硬化、肝肿瘤等）、甚至是死亡等。但由于死亡及乙肝感染相关疾病的发生率很低，而且需要随访观察很多年，因此本研究不宜选作观察结局。

问题10　请分别计算各试验组的疫苗保护率。

答：疫苗保护率（protective rate）的计算公式为

其意义指的是相对于对照组而言，疫苗接种使受试者相对降低多少发病的风险，即发病相对危险度的降低。

因此，对于HBsAg阳性而言，NIAID疫苗的保护率为87．5%，BIVS为50．9%，BIVS＋HBIG为83．0%。

问题11　请分别计算各试验组的效果指数。

答：效果指数（index of effectiveness，IE）的计算公式为

其表示对照组的发病率是疫苗接种组发病率的倍数。

因此，对于HBsAg阳性而言，NIAID疫苗的效果指数为8，BIVS为2．04，BIVS＋HBIG为6．11。

问题12　如何理解图8-1的结果？

答：与安慰剂对照组相比，单独使用乙肝疫苗或联合使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白均有效减少乙肝慢性携带的发生。尤其是应用NIAID乙肝疫苗和联合使用HBIG＋BIVS乙肝疫苗组效果最好。

问题13　本研究的主要结论是什么？

答：本研究的主要结论是在出生时或出生后短时内单独使用乙肝疫苗可有效降低HBV的围产期感染和慢性携带。

问题14　如何理解和处理研究中可能涉及的伦理道德问题？

答：本研究属于疫苗接种试验，研究中应用了盲法和安慰剂对照等，必须遵循伦理道德。①研究必须对研究对象无害。②研究对象必须是自愿参加并对研究项目有充分的了解。③处理好个体和群体利益的关系。

（张　涛）