抗原与抗体结合形成细胞

抗原种类很多,根据不同的分类标准可将抗原分为不同种类。

(一)根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类

1.胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen,TD-Ag) 此类抗原刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞辅助,故又称T细胞依赖抗原。绝大多数蛋白质抗原如病原微生物、血细胞、血清蛋白等均属TD-Ag。先天性胸腺缺陷和后天性T细胞功能缺陷的个体,TD-Ag诱导机体产生抗体的能力明显低下。

2.胸腺非依赖性抗原(thymus independent antigen,TI-Ag) 与TD-Ag不同,该类抗原刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助,又称T细胞非依赖性抗原。TI-Ag可分为TI-1Ag和TI-2Ag。TI-1Ag具有B细胞多克隆激活作用,如细菌脂多糖(LPS)等,成熟或未成熟B细胞均可对其产生应答;TI-2Ag如肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素等,其表面含多个重复B表位,仅能刺激成熟B细胞。婴儿和新生动物B细胞发育不成熟,故对TI-2Ag不应答或低应答,但对TI-1Ag仍能应答。TD-Ag与TI-Ag的区别详见表4-4和图4-5。

表4-4 TD-Ag与TI-Ag的特性比较

图4-5 胸腺依赖性抗原TD-Ag和非胸腺依赖性抗原TI-Ag

(二)根据抗原与机体的亲缘关系分类

1.异嗜性抗原(heterophilic antigen) 为一类与种属无关,存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。异嗜性抗原最初是由Forssman发现,故又名Forssman抗原。例如,溶血性链球菌的表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织有共同抗原,故在链球菌感染后,其刺激机体产生的抗体可与具有共同抗原的心、肾组织发生交叉反应,导致肾小球肾炎或心肌炎;大肠埃希菌O14型脂多糖与人结肠黏膜有共同抗原,有可能导致溃疡性结肠炎的发生。

2.异种抗原(xenogenic antigen) 指来自于另一物种的抗原性物质,如病原微生物及其产物、植物蛋白、用于治疗目的的动物抗血清及异种器官移植物等,对人而言均为异种抗原。微生物的结构虽然简单,但其化学组成相当复杂,都有较强的免疫原性。临床上治疗用的动物免疫血清,如马血清抗毒素有其两重性:一是特异性抗体,有中和毒素的作用;二是异种抗原,可刺激机体产生抗马血清抗体,反复使用可导致超敏反应的发生。

3.同种异型抗原(allogenic antigen) 指同一种属不同个体间所存在的抗原,亦称同种抗原或同种异体抗原。常见的人类同种异型抗原有血型(红细胞)抗原和人主要组织相容性抗原即人类白细胞抗原(HLA)。血型抗原已发现有40余种抗原系统,常见的有ABO系统和Rh系统。HLA是人体最为复杂的同种异型抗原,在人群中具有高度多态性,成为个体区别于他人的独特的遗传标志,是介导人体间移植排斥反应的强移植抗原。

4.自身抗原(autoantigen) 在正常情况下,机体对自身组织细胞不会产生免疫应答,即自身耐受。但是在感染、外伤、服用某些药物等影响下,使隔离抗原释放,或改变和修饰了的自身组织细胞,可诱发机体免疫系统对其发生免疫应答,这些可诱导特异性免疫应答的自身成分称为自身抗原。

5.独特型抗原(idiotypic antigen) TCR、BCR或IgⅤ区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型,可诱导自体产生相应的特异性抗体,这些独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型(idiotype,Id),Id所诱生的抗体(即抗抗体,或称Ab2)称为抗独特型抗体(AId)。因此,能以Ab1→Ab2→Ab3→Ab4……的形式进行下去,从而形成复杂的免疫网络,可调节免疫应答。

(三)根据抗原是否在抗原呈递细胞内合成分类

1.内源性抗原(endogenous antigen) 指在抗原呈递细胞(APC)内新合成的抗原,如被病毒感染的细胞内合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等。此类抗原在细胞内加工处理为抗原肽,与MHCⅠ类分子结合成复合物,可被CD8+T细胞的TCR识别(图4-6)。

2.外源性抗原(exogenous antigen) 指来源于APC以外的抗原。APC可通过胞噬、胞饮和受体介导的内吞等作用摄取外源性抗原(如吞噬的细胞或细菌等),经加工为抗原短肽后,与MHCⅡ类分子结合为复合物,可被CD4+T细胞的TCR识别(图4-6)。

(四)其他分类

除了上述常见的抗原分类外,还可根据抗原的产生方式不同,将其分为天然抗原和人工抗原;根据物理性状的不同,分为颗粒性抗原和可溶性抗原;根据抗原化学性质的不同,分为蛋白质抗原、多糖抗原及多肽抗原等;根据抗原诱导不同的免疫应答,分为移植抗原、肿瘤抗原、变应原、过敏原及耐受原等。肿瘤抗原是指细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称,包含肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。肿瘤相关抗原非肿瘤细胞所特有,正常细胞和其他组织中也存在,含量在细胞癌变时明显增高。因此,肿瘤相关抗原只表现量的改变,无严格肿瘤特异性,典型代表有胚胎性抗原如甲胎蛋白(AFP)可预测原发性肝癌,以及癌胚抗原(CEA)也常常作为临床上肠癌的判断指标。

(五)超抗原

普通蛋白质抗原含有若干抗原表位,一般能特异性激活人体总细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞克隆。然而极微量(1～10ng/ml)的超抗原(superantigen,SAg)即可非特异性激活人体总细胞库中2%～20%的T细胞克隆,产生极强的免疫应答,但无严格的抗原特异性。

图4-6 内源性抗原和外源性抗原

SAg为何可非特异性激活如此大量的T细胞克隆?这与其激活TCR的独特方式密切相关。普通蛋白质抗原首先必须被APC降解为抗原表位肽,然后通过APC的MHC分子呈递给T细胞的特异性TCR才能相互作用。SAg不需要APC加工处理,以完整的蛋白质形式呈递给T细胞。其一端不是与抗原肽结合槽结合,而是直接与APC膜上的MHCⅡ类分子的非多态区外侧结合,形成超抗原MHC复合物;另一端直接与TCR的TCR-Vβ片段外侧结合,无MHC限制性(图4-7)。SAg所诱导的细胞应答,其效应并非针对SAg本身,而是通过非特异性激活免疫细胞,分泌大量炎症性细胞因子,导致中毒性休克、多器官衰竭等严重病理过程发生。SAg不仅可激活T细胞,还可致T细胞产生免疫耐受或抑制。深入研究SAg与T细胞作用的机制,将有助于揭示淋巴细胞对自身抗原免疫耐受的机制和自身免疫性疾病的发病机制。

SAg分为外源性和内源性两类。外源性SAg主要为细菌的代谢产物,如金黄色葡萄球菌肠毒素A～E(staphylococcal enterotoxin A～E,SEA～SEE),毒性休克综合征毒素-1 (toxic shock syndrometoxin1,TSST-1)、表皮剥脱毒素(exfolia tivetoxin,EXT)、A族链球菌的致热外毒素(Streptococc-alpyrogenic exotoxin,SPA)等;内源性SAg主要为由感染哺乳动物细胞的某种病毒(反转录病毒)编码的细胞膜蛋白质产物,如病毒DNA与宿主DNA整合表达的病毒蛋白产物(如小鼠乳腺瘤病毒3'端LTR编码的抗原成分),其可作为次要淋巴细胞刺激抗原(minor lymphocyte stimulating antigen,MLS),刺激T细胞增殖。

图4-7 超抗原激活T细胞机制示意图