细胞活化异常与免疫疾病

本节主要阐述了抗原刺激B细胞活化信号转导的调控。BCR信号转导的正向和负向调控,既保证B细胞的充分激活和抗体产生,又防止B细胞的持续和过度激活,引发自身免疫。另外,抗原特异性抗体是体液免疫应答的主要效应分子。抗体可以通过中和作用、激活补体、调理作用、ADCC和阻止局部特异性抗原侵入黏膜等多种机制发挥免疫效应,来清除非己抗原。活化的B细胞除了产生抗体外,还可以产生多种细胞因子,调控免疫应答。一旦BCR信号转导过程出现调控异常,抗体水平出现失衡,则会导致机体出现免疫缺陷、超敏反应、自身免疫性疾病以及促肿瘤生长等病理性免疫反应。

X性联无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA)是首次确定的一种免疫缺陷疾病,又称Bruton病。其特点是血清内各种类别抗体量少甚至缺乏,伴有外周血和淋巴组织中的B细胞数量明显减少至完全缺乏,无浆细胞及生发中心,仅存的B细胞分化功能也出现严重异常。其发病早,多在出生几个月内,当来源于母体的抗体消耗殆尽时易发病。临床表现为反复化脓性感染,B细胞产生抗体异常,但细胞免疫一般不受影响。该病的发病原因为X染色体上编码酪氨酸激酶BTK的基因发生突变,导致其不能正常表达。BTK参与调控BCR的信号转导,同时也参与调控前B细胞的信号传递,故当BTK的表达异常时,会出现B细胞发育严重障碍,成熟B细胞数量减少,机体内抗体产生下降,导致免疫缺陷。

BCR本身出现突变,会导致抗原结合的异常;细胞膜上脂筏的构成出现改变,会影响BCR交联成簇的稳定性;或者BCR的突变也可能影响到BCR信号转导过程中共受体或激酶的活性,从而导致BCR信号转导的异常。BCR信号的过度活跃与B细胞相关肿瘤以及自身免疫性疾病的发病相关。未来可以从靶向BCR的低聚反应,以及调节BCR信号转导的活性等方面着手,来治疗与B细胞相关的肿瘤以及全身系统性自身免疫性疾病。

在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,发现激活的DLBCL上其BCR会形成静止不动的低聚物。相反,在伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及生发中心样B细胞的DLBCL中,BCR表现出无聚集现象。目前,对于其产生BCR聚集现象异常的机制,还尚不清楚。

另外,FcγRIIb的跨膜相关结构域的突变与系统性红斑狼疮(SLE)的发生有关。FcγRIIb功能的减弱,会抑制其阻滞BCR交联成簇,以及信号转导中负向调控的功能。当机体在包含ssRNA或包含CpG的DNA抗原的诱导下,出现BCR与模式识别受体TLR7或TLR9的互相交联,被认为与自身免疫性B细胞激活有关。总之,多种基因的异常表达致B细胞信号增强,是SLE明确的病理性原因之一;同时,这也为治疗自身免疫性疾病提供了一个新的治疗靶点。

综上所述,B细胞的活化作为由B细胞介导的体液免疫应答的起始阶段,包括抗原的识别、BCR激活信号的胞内转导,对后期抗原特异性B细胞的增殖、分化以及抗体产生起着至关重要的作用。