常见自身免疫性疾病举例

比较常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿关节炎、桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、强直性脊柱炎、重症肌无力和炎症性肠病等,研究较为深入的常见自身免疫性疾病及其动物模型举例如下。

1.系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(SLE)是一种好发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性疾病的研究原型(prototype),以产生大量抗双链DNA(double stranded DNA,ds-DNA)抗体为其典型的血清学特征,临床表现为面部蝶形红斑、发热、皮肤和黏膜损害、关节肿痛、胸膜炎、心包炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、雷诺现象和肾脏损害等,半数患者还表现狼疮肺炎、精神障碍等,最终因器官功能衰竭而死亡。SLE的病因尚不明确,多种遗传和环境因素参与或者影响SLE发病,如激素、药物、病毒感染、紫外辐射以及其他尚未发现的环境因素和遗传因素共同作用,打破自身免疫耐受诱发SLE疾病。目前认为,SLE发病的主要机制是持续的外源性刺激、免疫清除功能障碍和(或)免疫调节功能缺陷等因素使凋亡细胞清除障碍,大量自身核抗原释放并诱导B细胞过度活化,产生多种自身抗核抗体(antinuclear antibody,ANA),从而导致免疫复合物沉积或原位形成,激活补体,造成组织细胞损伤。损伤细胞释放的核抗原物质可进一步刺激机体产生更多的自身抗体,形成更多的免疫复合物沉积,加重病理损伤,最终引起全身多器官系统的慢性炎症和T/B细胞共同介导的组织损伤。SLE的血液检查异常主要是检测出高水平的抗核抗体以及抗原-抗体复合物,抗ds DNA抗体和抗Sm抗体对SLE的诊断特异性最高。免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验和肾脏免疫荧光检查。皮肤狼疮带试验可见表真皮交界处有免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA等)和补体(C3c、Clq等)沉积,肾脏免疫荧光往往呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积。

常用的SLE小鼠模型是NZB小鼠与NZW小鼠的子一代(NZB×NZW)Fl小鼠,其自发产生的自身免疫现象与人SLE疾病十分相似。雌鼠的发病率为80%,而雄鼠为20%。血清中可检测到高水平的抗核抗体和抗ds DNA抗体并伴有自身免疫性贫血等现象,晚期出现肾小球肾炎症状。此外,MRL-lpr/lpr和BXSB小鼠与(NZB×NZW)Fl鼠略有不同,但都有SLE疾病的主要特点:B细胞增生、高免疫球蛋白血症、多种抗自身核抗体和肾小球肾炎等,因此也是常用的SLE小鼠模型。

2.多发性硬化症 多发性硬化症(MS)是一种好发于20～40岁青年人群的主要由针对髓鞘碱性蛋白、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白等脑部自身抗原的特异性T细胞介导的慢性进行性中枢神经脱髓鞘性疾病,男女患病之比约为1∶2。临床上以缓解和复发交替的中枢神经系统功能障碍的多样化表现为特征,最终可导致全身瘫痪和多数中枢神经功能的丧失。MS的病因至今未明,有证据表明,MS的发生可能与潜伏性病毒(尤其是麻疹病毒)感染有关。因为许多MS患者血清中抗麻疹病毒抗体偏高,而且来自MS患者的T细胞克隆能够在体外识别麻疹病毒抗原。目前认为MS的发病机制主要是:正常情况下免疫细胞并不能透过血-脑屏障,但脑部组织发生病毒等感染导致炎症时,血-脑屏障被破坏。脑部抗原活化的自身反应性CD4+T细胞表达整合素,与活化的血管内皮细胞上表达的黏附分子结合后迁移出血管,在这里可再次遇到小胶质细胞通过MHCⅡ类分子呈递的特异性自身抗原,CD4+T进一步活化增殖分化为Th1和Th17效应细胞。炎症可以使血管通透性增加,并使大量的Th1和Th17组织浸润并产生IFN-γ和IL-17等细胞因子。细胞因子可募集髓系细胞加重炎症反应,导致T、B细胞和固有免疫细胞进一步浸润损伤部位,从而形成围绕血管的白斑。此外,在活化T细胞的辅助下,自身反应性B细胞还能产生大量的抗髓鞘抗原的自身抗体。这些因素相互协作,共同促进神经组织脱髓鞘和神经系统功能障碍。组织病理学表现为中枢神经系统白质内有播散的脱髓鞘而围绕血管形成含有巨噬细胞、T细胞和B细胞的白斑,伴少突胶质细胞的破坏和血管周围的炎症,髓磷脂的脂质与蛋白质的化学成分都有改变。大部分病例中脑脊液琼脂凝胶电泳出现IgG寡克隆带。

常用的MS动物模型即小鼠、大鼠、豚鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是用大脑匀浆或者髓鞘碱性蛋白(MBP)配以佐剂免疫猴、某些品系的大鼠或小鼠,诱导产生针对MBP等自身抗原特异性T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病模型,其主要症状与人MS相似。把EAE小鼠的T细胞过继转输给健康的同系动物也可引发同样的病症,但过继转输血清则无此作用。用致EAE的T细胞克隆或其TCR抗原肽免疫大鼠或小鼠,可以获得明显的预防和治疗EAE的效果。

3.类风湿关节炎 类风湿关节炎(RA)是好发于中年女性的不明原因引起的以慢性进行性关节滑膜以及关节软骨损坏为特征的炎症性疾病,几乎影响全世界人口的1%。慢性疼痛、关节功能障碍是其常见的临床症状,典型关节表现为晨僵、对称性小关节疼痛、肿胀及压痛,在易受摩擦的骨突起部位可见类风湿结节,最终发展为关节破坏和畸形。最初认为引起RA的关键致病因子是患者血液中高水平的针对自身IgG的IgM抗体,即类风湿因子(rheu-matoid factor,RF)。最新研究表明,与多发性硬化症患者一样,T细胞和B细胞均参与RA的发病。RA患者的自身反应性CD4+T细胞可被DC或者巨噬细胞分泌的促炎细胞因子活化后,进而辅助B细胞活化并分化为浆细胞,产生致关节炎的自身抗体,包括传统的类风湿因子,还有抗Ⅱ型胶原抗体、抗核周因子、抗瓜氨酸多肽抗体、抗RA33/36抗体及抗角蛋白抗体等多种自身抗体。Ⅱ型胶原、蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、软骨连接蛋白等被认为是可能引起RA的自身抗原,因为上述抗原在小鼠模型中可以诱导关节炎,但在人体内的致病作用尚有待确定。活化的自身反应性CD4+T细胞可产生细胞因子,进而刺激单核-巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞,产生更多的促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1和IFN-γ)、趋化因子(如CXCL8和CCL2)和金属蛋白酶,导致组织损伤和炎症。关节滑膜炎症使其变得肥厚、皱褶,滑膜的血管增生和多种炎性细胞浸润形成血管翳(pannus),后者进一步导致滑膜、软骨乃至软骨下骨组织的破坏。抗TNF-α的治疗性抗体可以成功缓解RA的症状。

常用的关节炎动物模型是用加热变性的胶原蛋白免疫小鼠或者大鼠而诱导慢性关节炎,即为胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)。CIA的主要特征为增生性滑膜炎、关节软骨损伤,甚至造成关节强直甚至完全失去功能。在模型小鼠体内可检测到胶原蛋白特异性T细胞和体液免疫应答。用完全弗氏佐剂(CFA)皮下免疫某些品系的大鼠,则可诱导与人RA非常类似的全身关节的炎症性病变,包括关节滑膜的中性粒细胞和单核细胞等浸润、关节软骨损伤,最终导致关节变形甚至完全失去功能。

4.桥本甲状腺炎 日本九州大学Hashimoto首先(1912年)在德国医学杂志上报道了4例该疾病,故被命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT),又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎。HT是一种好发于中年女性,以自身甲状腺组织为抗原诱导自身抗体产生所引起的器官特异性的、慢性自身免疫性疾病。甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)可能是主要的自身抗原,此外甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)也可作为自身抗原诱导抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)的产生。临床常见无痛性甲状腺肿、甲状腺功能减退和全身乏力等症状,男女比例为1∶8。该病为多基因遗传,环境因素如感染和高碘饮食可诱导发病。目前认为,该病的发病机制主要是甲状腺组织中的TPO等自身抗原诱导机体产生抗TPO自身抗体(TPOAb),通过免疫复合物激活补体、ADCC作用和致敏T细胞杀伤作用等机制引起甲状腺滤泡细胞损伤,导致甲状腺功能减退。随着甲状腺组织逐步被破坏,甲状腺可逐步缩小。许多患者可伴有恶性贫血、RA、SLE、干燥综合征等其他自身免疫性疾病及胰岛素依赖型糖尿病、甲状旁腺功能减退和Ad-dison病等其他自身免疫内分泌病。组织学研究发现甲状腺广泛淋巴细胞浸润,伴有淋巴滤泡及腺泡细胞的损伤。早期实验室检查可见正常T3、T4和TPOAb效价增高,部分患者血清中TGAb及抗微粒体抗体(TMAb)阳性,甲状腺放射性碘吸收可以增高。疾病后期发展成甲状腺功能减退伴有T4降低,甲状腺放射性碘吸收降低和TSH增高。

常用的自身免疫性甲状腺炎动物模型是实验性自身免疫性甲状腺炎(experimental au-toimmune thyroiditis,EAT)动物模型,该模型是给予8周龄NOD.H2h4小鼠含有Na I的饮用水,7天后可检测到血清中出现高效价的TGAb和TPOAb,甲状腺组织可见淋巴细胞浸润,出现类似人自身免疫性甲状腺炎的症状。此外,用人TG的肽段免疫CBA小鼠、用TG致敏的DC诱导BIOBR小鼠或在饮用水中加碘饲养BB/W小鼠等均可诱导EAT动物模型。

5.胰岛素依赖性糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)又称1型糖尿病,好发于儿童和青少年,主要是由自身反应性CD8+CTL靶向杀伤和破坏胰岛β细胞,导致胰岛β细胞明显减少,胰岛素分泌严重不足,血中胰岛素降低,从而引起的器官特异性自身免疫性疾病。该病易出现酮症,起病急、病情重、发展快,以口渴、多饮、多尿、多食以及乏力消瘦、体重急剧下降等为典型的临床症状,治疗依赖胰岛素。目前认为,该病是在遗传易感性基础上由病毒感染(如引起流行性腮腺炎和风疹的病毒,以及能引起脊髓灰质炎的柯萨奇病毒家族)等诱发的针对胰岛β细胞的一种自身免疫性疾病。自身免疫性T细胞识别的靶抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛β细胞膜蛋白等。患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润,胰岛β细胞表面表达HLAⅡ类分子。患者体内也可测到抗胰岛素和抗胰岛β细胞的自身抗体。

常用的1型糖尿病动物模型是NOD小鼠,该品系小鼠是自发胰岛素依赖性糖尿病的小鼠品系,发病的主要原因是胰岛炎引起的胰岛素分泌减少。病理学观察发现NOD小鼠的自身免疫性胰岛炎最早出现于4周龄,发病后小鼠出现尿频、多饮和高血糖等典型症状。血清学检测发现抗胰岛β细胞的自身抗体最早在小鼠出生后3～6周便可检测到,随着年龄的增长,该抗体效价逐渐升高。至6～7个月时,约80%的雌性和20%的雄性小鼠发生糖尿病。过继转输疾病鼠的T细胞可以诱导健康小鼠提前发病。

6.炎症性肠病 炎症性肠病(IBD)是一类常见的器官特异性自身免疫性疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。IBD是一组病因未明的慢性非特异性肠道炎症疾病,具有自身免疫性疾病的许多特征,临床主要表现为腹痛、黏液血便和体重下降,全身症状有发热、乏力和贫血等,病情呈反复发作,儿童IBD患者除常见的胃肠道表现外,还有明显的肠外表现如关节炎、生长迟缓、体重不增、营养不良、贫血、神经性厌食等,其中生长迟缓是生长期儿童最独特的症状。诱导IBD发病的抗原来源于肠道定居的微生物,因此严格意义上讲,IBD是自身免疫性疾病中的一种特殊病例。虽然自身抗原并不是引起IBD的因素,但是与自身免疫性疾病相似,肠稳态和自身耐受状态的打破是IBD的一个主要特征。血液学检查常见血红蛋白与血浆蛋白下降,白细胞计数正常,血小板计数可以升高。粪便检查和肉眼观察以糊状黏液脓血便为最常见,病原学检查可排除感染性结肠炎。

常用的IBD动物模型为自发性IBD小鼠模型,如TCRα-/-小鼠和IL-10-/-小鼠等,这些小鼠由于缺乏调节性免疫基因TCRα或IL-10,从而缺乏TCRα高表达的调节性T细胞亚群或IL-10细胞因子,进一步导致肠病的发生。4周龄以上的小鼠可以观察到体重下降、腹泻和便血等症状。病理学观察可以发现IBD小鼠肠上皮破损,肠固有层淋巴细胞浸润,有大量炎症病灶。此外,还有用化学试剂葡聚糖硫酸钠(DSS)或三硝基苯磺酸(TNBS)等诱导的小鼠炎症性肠病模型。