肿瘤细胞免疫系统可以杀死吗

固有免疫应答是抗肿瘤免疫的第一道防线,当免疫监视失效,肿瘤发生后,固有免疫系统通过NK细胞、巨噬细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞和中性粒细胞及其分泌的细胞因子等发挥先行效应。

(一)NK细胞

20世纪70年代,免疫学家发现人和小鼠体内存在可以天然杀伤某些肿瘤细胞的大颗粒淋巴细胞,由于这群细胞无需预先免疫或致敏即可发挥杀伤功能,被命名为自然杀伤细胞(NK细胞)。NK细胞的发现一度为治疗肿瘤带来巨大希望,但由于其表面标记及杀伤机制的未知,使其体外扩增和体内应用受到限制。随着免疫学基础理论的不断突破,以及新型生物学技术的涌现,人们认识到NK细胞是表型和功能多样化的异质性淋巴细胞群体。NK细胞除具有对肿瘤细胞的杀伤功能,还能分泌多种细胞因子及趋化因子,拓展了其抗肿瘤效应。①NK细胞杀伤肿瘤不需要MHC的限制,且能选择性杀伤MHCⅠ类分子低表达或缺失的肿瘤细胞。②在组织脏器内的NK细胞可以抵抗肿瘤向该脏器的转移;相反,肿瘤局部的细胞因子,如IL-37可通过招募CD57+NK细胞到肿瘤局部发挥抗肿瘤作用。③NK细胞可以通过ADCC效应、Fas/FasL途径、穿孔素-颗粒酶途径以及黏附分子结合靶细胞后被NK细胞释放的TNF杀伤等机制发挥抗肿瘤效应。

(二)巨噬细胞

巨噬细胞的重要功能是吞噬,因此在吞噬肿瘤细胞方面发挥重要作用。同时,巨噬细胞又是专职性抗原呈递细胞,通过抗原呈递给T细胞,启动特异性的免疫应答。巨噬细胞还可以通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞,通过抗体发挥免疫调理作用。巨噬细胞被活化后,通过释放溶酶体产物、超氧化物、一氧化氮、神经蛋白酶等发挥作用。巨噬细胞还分泌TNF、IL-12等正向细胞因子杀伤肿瘤。因此,巨噬细胞在固有免疫和启动适应性免疫两方面发挥抗肿瘤效应。

(三)其他固有免疫细胞

有研究发现NKT细胞、γδT细胞等也具有杀伤肿瘤细胞效应。NKT细胞是一类具有NK细胞标记的T细胞亚群,一旦被活化,既可直接发挥对肿瘤细胞的杀伤作用,又能通过激活其他免疫效应细胞如NK细胞,间接实现抗肿瘤作用。类似NK细胞,NKT主要通过Fas/FasL途径、穿孔素途径以及TNF-α途径发挥其细胞毒作用,其中穿孔素途径最为关键(图13-2)。NKT细胞也可以通过分泌细胞因子,如IFN-γ,激活在固有免疫中起重要作用的NK细胞、DC以及适应性免疫细胞CD4+Th1细胞、CD8+T细胞及其他效应细胞,间接发挥抗肿瘤效应。γδT细胞的抗肿瘤效应机制与NKT类似,但是新近研究发现γδT细胞抗原受体的CDR3区是决定肿瘤抗原识别的关键部位,因此具有诊断早期肿瘤发生的潜能。此外,也有研究发现中性粒细胞具有吞噬肿瘤细胞的功能。