肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是利用免疫系统,以肿瘤抗原激发抗肿瘤免疫应答,改善肿瘤微环境,最终消灭肿瘤,可以分为:①主动免疫治疗(active immunotherapy),包括肿瘤疫苗、抗原多肽与佐剂等。②被动(过继)免疫治疗(adoptive immunotherapy)。包括抗体靶向、过继转输免疫效应细胞等。③综合治疗,包括与手术、放化疗、中西医等的联合治疗。其中,免疫分子和免疫细胞是治疗中的主力军。

(一)主动免疫治疗

1.肿瘤治疗性疫苗 针对的是已经发病的患者,通过基因疫苗、蛋白质疫苗、细胞疫苗等诱导或增强机体的免疫应答,达到治疗肿瘤的目的。美国食品药品监督管理局(FDA)于2010年正式批准前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucel-T)的应用。该疫苗以患者的自体树突细胞荷载前列腺癌相关抗原,致敏后转输机体,用于诱导增强的细胞免疫应答,攻击体内肿瘤。与安慰剂组比较,Provenge能延长平均4.1个月的存活时间,并将3年生存率提高38%。图13-7示人前列腺癌疫苗的制备流程。

图13-7 人前列腺癌肿瘤疫苗的制备

2.免疫增强剂 非特异性免疫激活剂也是免疫治疗的研究方向之一,前述Coley毒素即是最早的尝试。这类制剂中,目前仅有卡介苗被批准上市,适应证为膀胱癌,并成为膀胱癌的标准治疗药物,尤其是膀胱灌注卡介苗能够减少肿瘤的复发风险、降低肿瘤远处转移发生率和患者死亡率。TLR激动剂是近年来免疫治疗各类疾病的研究热点,如将TLR9激动剂肿瘤内注射能够诱导产生系统的抗肿瘤免疫应答,并能达到肿瘤消退的效果。

(二)被动免疫治疗

1.靶向肿瘤抗原的抗体治疗 抗原在激活免疫系统、产生免疫应答中起关键作用,针对肿瘤抗原的单克隆抗体药物被证明是目前较为成功的抗肿瘤免疫治疗形式,其作用机制主要针对特定的抗原表达分子进行特异性中和或抑制,以清除或削弱该分子的作用;它还通过若干其他机制发挥效应,包括空间位阻和中和反应、补体活化以及ADCC效应,干扰细胞内信号等。表13-2列举了若干在肿瘤中应用的抗体药物。

表13-2 美国FDA已批准生产和临床使用的单克隆抗体药物(截至2013年)

续 表

2.靶向细胞因子的抗体治疗 ①输入细胞因子的免疫疗法:将具有生物学活性的细胞因子通过各种途径直接注入人体内,如IFN-α对毛细胞白血病有一定疗效;IL-2可用于治疗肾细胞癌、黑素瘤等;IL-2、IFN-α和化疗药物联合应用对恶性肿瘤的疗效显著。②阻断和拮抗细胞因子的免疫疗法:该方法是通过抑制细胞因子产生、阻断细胞因子与其受体结合或阻断细胞因子受配体结合后的信号转导过程,阻止细胞因子发挥其病理作用。如重组可溶性Ⅱ型TGF-β在抗肿瘤和抗纤维化实验中疗效显著;CTLA-4、PD-1、PD-L1在晚期黑素瘤、肺癌等实体瘤中效果明显。③趋化因子的免疫疗法:将不同类型的趋化因子导入肿瘤细胞,可增强宿主机体抗肿瘤免疫应答,如将趋化因子CCL20腺病毒注射入肿瘤模型中可明显抑制肿瘤生长。④细胞因子的综合使用:如联合IL-12、IL-15、IL-18细胞因子刺激的NK细胞具有持久的抗肿瘤功能,有效提高抗肿瘤免疫疗效。

3.抗原特异性免疫细胞过继转输治疗 免疫细胞过继转输治疗是将自体/同种异体免疫细胞进行体外激活和扩增,然后再将其重新输回患者体内,并辅以合适的生长因子,促使其在体内发挥杀伤有害细胞的作用。1985年,Rosenberg首次报道了LAK细胞联合IL-2治疗恶性黑素瘤的临床研究结果。之后,在此基础上相继演化了多种方案,如肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cell,CIK)、DC-CIK、细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte)、肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptors-modified T cell, CAR-T)等多种过继转输细胞治疗,其中对急性和慢性淋巴瘤具有治愈效应。图13-8和图13-9示过继免疫转输治疗的动物模型和人过继免疫细胞转输治疗抗肿瘤。

依据肿瘤免疫理论,依托日新月异的抗肿瘤新技术的发展,肿瘤免疫诊断和治疗通过克服免疫抑制,改善免疫微环境,诱导增强的免疫应答已经获得了很大成功,并成为生物治疗肿瘤的重要支柱。随着个体化医疗和精准医学的发展,治疗或治愈肿瘤有望取得突破性的进展。

图13-8 过继免疫细胞转输治疗肿瘤的动物模型

图13-9 人过继转输特异性细胞抗肿瘤治疗

(储以微)