同种异体器官移植排斥反应

对受者而言,移植物作为一种“异己成分”,会被受体免疫系统识别、攻击、破坏和清除,导致移植物功能的丧失,是同种异体移植成功最大的障碍。其本质是受体的免疫系统对供体移植物的免疫反应,包括T细胞介导的细胞免疫和抗体介导的体液免疫反应,前者起关键作用。然而,若受者免疫功能低下或无能,而移植物中又含有过多的T细胞,则供者移植物会攻击受者,也会引起排斥。

(一)同种异体抗原

引起移植排斥反应的移植物抗原称为移植抗原,主要包括以下几种。

1.主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)

在移植抗原中,起主要作用的是MHC,定位于6号染色体的特定区域,呈现高度多态性和多基因性,在人类编码HLA分子,参与免疫反应。HLA分子分3类,其中Ⅰ类和Ⅱ类分子可参与抗原呈递,激活T细胞,与移植免疫的关系最为密切。在移植领域,MHC分子与HLA分子互为通用。因为MHC分子几乎表达于任何组织中,且其高度多态性,同种异体间的移植一般均会发生排斥反应。

图14-1 移植的4种类型

2.次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen,mH抗原)

在同种异体移植时,即使受者与供者的HLA分子完全相同,受者在不服用免疫抑制药物时,仍会对移植物产生程度较轻且较缓慢的排斥反应,这是因为受者与供者的mH抗原不同。mH抗原是一种蛋白质,经抗原呈递细胞呈递后,以MHC限制性的方式激活T细胞。mH抗原主要包括两类:①性染色体相关抗原,即男性Y染色相关基因编码的抗原,称为H-Y抗原,女性体内不存在H-Y抗原,所以女性受者可针对男性供者H-Y抗原产生排斥反应,这也是同性别个体之间的器官移植危险性低于不同性别间移植的一个原因。②常染色体编码的抗原,尽管越来越多的mH抗原被识别,但性质仍不清楚,仍需进一步的研究。mH抗原在骨髓移植中移植物抗宿主反应中发挥着重要作用,因此骨髓移植时应在HLA型相配的基础上兼顾mH抗原。

3.ABO血型抗原 ABO血型抗原主要分布在红细胞表面,也可表达于血管内皮细胞和肝、肾等组织细胞表面。当供者ABO血型抗原与受者不合时,一方面,红细胞表面抗原与预存于受者血清中的抗体结合后,激活补体,引起溶血反应,释放血红蛋白,导致肾小管细胞坏死和急性肾衰竭,严重者可发生休克等,威胁生命;另一方面,血管内皮细胞表面抗原与预存抗体结合,激活补体途径,引起血管内皮损伤和血管内凝血,导致超急性排斥反应的发生,移植失败。

(二)T细胞识别同种异体抗原机制

移植抗原识别根据抗原呈递细胞来源的不同,分为直接识别(direct recognition)和间接识别(indirect recognition)两种机制(图14-2)。

图14-2 同种异型抗原的直接识别和间接识别

1.直接识别 直接识别是指受者的淋巴细胞直接识别供者来源的抗原呈递细胞表面的MHC分子或者抗原肽-MHC分子复合物,不需要受者抗原呈递细胞的参与,而产生针对移植物的免疫应答。移植物内预存的抗原呈递细胞,包括树突细胞和巨噬细胞等,有时也称过路细胞,经血液循环,由移植物局部到脾脏、淋巴结等淋巴器官,以其表面的MHC分子或MHC-抗原肽复合物激活受者大量T细胞,包括CD4+T细胞和CD8+T细胞,活化后的T细胞再通过血液循环回到移植物局部,发生免疫反应,在急性排斥反应的早期起着重要的作用。需要说明的是,抗原呈递细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物中的抗原肽,可以是移植物内的外来抗原,也可以是供者的自身抗原,而不是来自受者体内的抗原。

2.间接识别 间接识别是指供体移植物的脱落细胞或者抗原经受体抗原呈递细胞摄取、加工和处理,以供体抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式呈递给受体T细胞,并使之活化。如果移植物经中和抗体或者孵育等方法去除抗原呈递细胞后,经过一段时间仍会发生排斥反应。该反应便是由间接识别所介导的,即间接识别所介导的排斥反应在急性排斥反应的晚期或者慢性排斥反应中发挥着重要作用。

(三)同种异体移植排斥反应的效应机制

1.针对移植物的细胞免疫应答效应 T细胞介导的细胞免疫在移植排斥反应中发挥着关键作用。经过直接识别或间接识别后,T细胞活化,在IL-2、IL-12等细胞因子的作用下,T细胞不断增殖并分化为Th1细胞。Th1细胞是细胞免疫所介导的移植排斥反应过程中最重要的效应细胞。在移植物所产生的趋化因子作用下,Th1细胞和巨噬细胞等单个核细胞聚集到移植物周围,诱发迟发型超敏反应,导致移植物变性坏死。同时,通过直接识别途径激活的CD8+CTL,通过其表面的Fas L与移植物组织细胞表面的Fas结合,导致移植物溶解、凋亡;而被间接途径激活的CD8+CTL,释放穿孔素、颗粒酶等介质,对移植物造成损伤。因为CD8+T细胞反应更为迅速,所以CD8+CTL所介导的免疫反应在急性排斥中更为重要,而CD4+细胞在慢性排斥中更为重要。

2.针对移植物的体液免疫应答效应 抗体介导的体液免疫在移植排斥反应中也发挥着重要作用。受者体内预存的针对ABO血型抗原和MHC抗原的同种异体抗体,以补体依赖的方式介导移植排斥反应。受者体内预存的抗体,可以是本身存在的,也可以是经过多次移植或输血后产生的。抗体与抗原结合后,激活补体,损伤血管内皮细胞,启动血管内凝血途径,参与排斥反应的发生。

除受者体内预存的抗体外,移植后受者体内的B细胞识别移植物细胞表面的MHC分子为“异己抗原”,并进行加工、处理,形成抗原肽-MHC复合物呈递到细胞表面,并在Th2细胞的辅助下,分化为浆细胞,产生针对移植物MHC分子的特异性抗体,从而产生排斥反应。