感染性疾病的免疫治疗

感染性疾病的免疫治疗历史可以追溯到18世纪。从1850年开始由法国医师Auzias-Tureenme报道利用梅毒患者的软下疳接种患者可以治疗梅毒,到20世纪初期免疫治疗经历了逐步发展(图15-6)。然而随着抗生素和抗体治疗的发现和大范围应用,免疫治疗的受关注度越来越低,科学家们把大量的精力用来研究非特异性的治疗方案。虽然这个过程获得了较大的成果,但是研究者逐渐发现抗生素产生的耐药性,以及一些持续性感染造成的疾病负担还是需要特异性的治疗性疫苗来解决。20世纪末治疗性疫苗获得了大力发展,截至2011年共有399项研发治疗性疫苗的项目,其中34项正在开展Ⅲ期临床研究、140项Ⅱ期临床研究、76项Ⅰ期临床研究。来自Oliver Wyman的治疗性疫苗市场分析统计数据显示, 2009年该市场已经达到3亿美元,预计到2018年可以达到130亿美元。这是一个巨大的市场,各大公司主要在3个领域开展激烈的争夺:肿瘤、感染性疾病和非感染慢性疾病。其中肿瘤领域最多,其次是感染性疾病,而感染性疾病中以HIV、HBV和HCV为主。

图15-6 治疗性疫苗的发展阶段

感染性疾病的治疗性疫苗主要理论基础是为了打破病原体给机体免疫系统的损伤,改变APC长期被病原体抗原包围而耗竭的情况,提高Th细胞的应答水平,特异性地激活针对病原体的杀伤性T细胞以调动免疫反应清除病原体。主要分为以下5类。①基于病毒的疫苗:减毒活疫苗和病毒载体疫苗。②基于蛋白的疫苗:亚单位疫苗和病毒样颗粒疫苗。③DNA疫苗。④DC疫苗。⑤抗原抗体复合物疫苗(图15-7)。

(一)乙型肝炎治疗性疫苗

HBV是噬肝DNA病毒科病毒,HBV主要在肝脏中复制造成机体免疫应答的异常,从而形成持续性感染,使机体对病毒的免疫耐受。大量的文献报道HBV对固有免疫的影响是抑制了TLR信号通路和IFN-α表达。其次,对获得性免疫的影响是机体里存在大量病毒抗原,APC被包围在其中,产生对这些抗原的耐受,从而无法激活T细胞和B细胞,使得这两种免疫细胞对病毒无能化。第三,对CD8+T细胞的杀伤和B细胞应答产生针对HBsAg的抗体都有抑制作用。目前在研制的疫苗主要是多肽类、蛋白类和DNA类疫苗。多肽类主要是利用具有可以激活细胞免疫的抗原表位激活T细胞的免疫应答,特别是CTL的应答。蛋白类利用病毒的膜蛋白结构激活B细胞应答产生抗体。DNA疫苗在乙型肝炎治疗性疫苗中研究最广泛,将编码S抗原的基因导入机体里,产生机体针对抗原的特异性杀伤免疫起到治疗效果。还有一类是复合型疫苗,例如复旦大学自主研发的乙克,它主要是由HBsAg与抗HBs抗体的复合物构成,抗体与抗原结合后暴露出Fc段,容易被APC将抗原识别,从而促进获得性免疫应答,特别是激活了CTL反应。

图15-7 治疗性疫苗的分类

(二)丙型肝炎治疗性疫苗

HCV是单正链RNA病毒,与HBV类似易导致慢性肝炎、肝硬化,甚至发展成原发性肝癌。目前主要治疗的药物是干扰素和抗病毒药物,但是治疗效果不佳,目前没有有效治疗HCV的疫苗。HCV对于免疫系统也是一个耐受的作用,其能抑制干扰素的产生,促进pDC的凋亡,逃避免疫系统的识别,抑制T细胞的活化。治疗性HCV疫苗主要是诱导机体针对HCV的免疫应答,诱导高效价的中和抗体和细胞免疫水平。近年来多项研究有了较大突破。例如,Chronvac-c是一种基于HCV非结构蛋白的DNA疫苗,研究发现可以降低病毒载量,促进T细胞激活。重组包膜蛋白E1的疫苗、酵母为载体的疫苗和T细胞诱导型疫苗都具有提高细胞免疫和体液免疫的作用。

(三)艾滋病治疗性疫苗

HIV是引起全身性免疫缺陷性疾病的病毒,在世界范围内广泛传播,死亡率高,给公共卫生带来巨大挑战。HIV特异性感染CD4+T细胞,病毒变异性强,因此,能够逃逸免疫识别。另外,病毒能够整合到宿主的基因组中,不利于病毒的清除。因此,HIV治疗性疫苗的研发成为世界性的难题,至今还无有效的治疗性疫苗。主要疫苗种类包括病毒疫苗、蛋白疫苗和DNA疫苗等。CD8+T细胞是主要的杀伤性武器,目前CD8+T细胞识别位点、与HIV的相互关系是研发治疗性疫苗的重点。