糖尿病与心脑血管疾病

【概述】

糖尿病是一种以血糖升高为基本特征的代谢紊乱性疾病。糖尿病的主要危害是其微血管并发症和大血管并发症，尤其大血管并发症包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称“冠心病”）、卒中及外周血管病，是糖尿病患者死亡的主要病因。2型糖尿病患者心血管疾病的发生较非糖尿病人群增加2～4倍，7年随访观察显示，在既往无心肌梗死的糖尿病患者中心肌梗死发生率为20.2%，在有心肌梗死病史的糖尿病患者中再发心肌梗死的发生率为45%，远高于非糖尿病既往无心肌梗死病史人群的发生率（3.5%），以及既往有心肌梗死病史患者的再发生率（18.8%），糖尿病无心肌梗死病史患者发生心肌梗死的风险比例等同于非糖尿病已有心肌梗死病史患者。基于上述研究结论，2001年更新的《美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南》Ⅲ（NCEP-ATPⅢ）指出糖尿病是冠心病的等危症，应被视为冠心病二级预防的重要人群。此外，糖尿病也是脑血管疾病的重要危险因素之一，糖尿病患者发生卒中的危险性显著高于一般人群。糖化血红蛋白（HBA1c）水平与糖尿病患者和非糖尿病患者卒中发生的风险正相关，糖尿病可增加缺血性卒中的患病风险2～5倍，小于55岁的人群中此种危险可升高至10倍。2型糖尿病患者最终约有75%死于心脑血管疾病，与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者合并的大血管病变通常更广泛、更严重，发病年龄更早。因此在心脑血管疾病的早期预防中，对2型糖尿病的综合管理及多重危险因素控制非常重要。

【病因】

1.高血糖　大量临床研究表明，高血糖在DM大血管和微血管病变中均起重要作用。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现HbA1c每下降1%，糖尿病相关死亡减少21%、心肌梗死减少14%、卒中减少12%。血糖紊乱分为持续性高血糖和血糖波动为特征的波动性高血糖。糖尿病血管并发症的发生、发展不仅与整体血糖水平相关，而且与血糖的波动性密切相关。众多大型前瞻性研究均显示，早期的高血糖引起的糖尿病慢性并发症并不会由于随后高血糖得到很好的控制而被逆转或相对缓解。这种现象被称为代谢记忆。高血糖“代谢记忆”的形成机制尚未十分明确。

2.脂代谢异常　在2型糖尿病患者中，最常见的脂代谢紊乱是混合性血脂紊乱。糖尿病血脂紊乱的特点为三酰甘油（甘油三酯，TG）显著增高，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）轻、中度增高，尤其LDL-C亚型小而密LDL（sdLDL-C）比例增高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。LDL-C是动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）最强烈的相关危险因素，每1%的差异可导致AS危险性有2%～3%的变化，高甘油三酯血症患者冠状动脉狭窄危险度为不伴有TG升高患者的8.7倍，HDL-C与AS危险呈负相关，每下降0.03mmol/L，冠心病事件的相对危险性增加2%～3%。多项大型临床试验均证实，降脂治疗将使糖尿病患者心血管获益。糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）研究结果显示，提高糖尿病患者血中HDL-C水平、降低TG及LDL-C水平可以减少心血管事件的发生。

颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的常见病因，是产生多种严重脑血管病的“基础疾病”。而脂质代谢紊乱主要是通过引起AS，尤其是颈动脉的粥样硬化而引起脑血管病。目前认为高TG和低HDL-C是缺血性卒中的危险因素。

3.高血压　高血压在2型糖尿病患者中占40%～60%。UKPDS研究显示强化控制血压组所有糖尿病相关终点减少24%、糖尿病相关死亡减少32%、所有大血管病变减少34%、卒中减少44%、心力衰竭减少56%。收缩压每下降10mmHg，与糖尿病相关的任何并发症将下降12%，心肌梗死发病率下降11%，糖尿病相关病死率下降15%。显示了在大血管保护方面，强化血压控制比强化降糖更有优势。

4.胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）　已经证实IR可以引起血糖升高、血脂紊乱，这些均构成糖尿病患者罹患大血管并发症的潜在危险因素。除经典的代谢调节作用外，胰岛素还是一种重要的生长调节因子，具有促进生长的作用，能刺激动脉壁平滑肌细胞增殖和脂质沉积，从而加速AS的形成和发展。有研究表明，长期暴露于高胰岛素血症的血管可以发生内皮细胞功能紊乱和平滑肌细胞的增殖，与之伴随的高凝血状态和纤溶过程障碍加速了AS的形成。

5.其他　肥胖，尤其是中心性肥胖是糖尿病大血管并发症的危险因素，腰围与心血管事件和冠状动脉事件呈连续的正向线性关系。年龄，不论对于男性还是女性糖尿病患者均是大血管疾病的危险因素。此外，无论是横断面研究还是前瞻性研究均显示，吸烟使糖尿病患者大血管并发症发生率明显增加。其机制可能与内皮细胞受损、脂蛋白异化作用受限及胰岛素抵抗等有关。

【发病机制】

糖尿病与大血管病变之所以联系密切不单单是高血糖本身所导致的高心血管风险因素增加，更重要的是高血糖和AS具有共同的患病基础，即共同土壤学说。大量的临床及实验室研究结果表明，糖尿病患者大血管病变危险性增高的主要原因与血管内皮细胞功能紊乱（endothelialdysfunction,ED）有关。内皮细胞是血液和血管平滑肌之间的重要屏障，在生理状态下，内皮细胞平衡地释放内皮舒张因子一氧化氮（NO）和内皮收缩因子内皮素-1（ET-1），但在病理状态下，如糖尿病、肥胖、高血压、动脉粥样硬化等，这一平衡即被打破，并引起一系列的病理改变，最终进一步引起血管和靶器官的损害。

1.糖毒性　高血糖可以促进蛋白质的糖基化，促进糖基化终产物（advanced glycation end products,AGE）的生成。正常人体内只有少量的AGE，但在长期高血糖过程中，糖尿病患者体内的AGE生成积累，AGE通过具有细胞毒性的活性氧类（reactive oxygen species,ROS）和过氧硝酸盐及过氧亚硝酸盐降低NO的生物利用度和内皮型NO合酶（eNOS）的表达，提高内皮细胞中ET-1的释放，导致血管内皮细胞功能紊乱，影响血管的结构和功能，使血管舒张功能受损。

2.氧化应激　氧化应激反应是糖尿病各种并发症的共同通路和中心环节，而糖尿病患者体内增加的氧化应激水平是高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常等共同作用的结果，它们均可导致血管内皮细胞ROS过度产生。ROS介导的细胞凋亡增加促进血管内皮重构，氧化应激增加，NO生成减少，生物活性下降，内皮依赖的血管舒张功能受损。

3.促炎症状态　糖尿病患者促炎性细胞因子白介素（interleukin，IL）中的IL-l和IL-6、ROS、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、转化生长因子-β（transform ing grow th factor-β,TGF-β）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）等表达明显增加，促进黏附分子的表达，增加炎症趋化因子和凝固蛋白的分泌，诱导血管调节物的释放。

4.脂毒性　脂毒性是指游离脂肪酸（FFA）浓度增高或细胞内脂肪含量增多，通过引起或加重IR和胰岛B细胞功能损害，启动和促进2型糖尿病（type2 diabetesmellitus,T2DM）的发病。脂毒性除了通过引起和加重IR和胰岛B细胞功能损害，引起内皮细胞功能紊乱，其自身对血管内皮细胞也有重要的毒性作用。高胆固醇主要依赖氧化性LDL（oxLDL）致内皮功能损伤，oxLDL可使血管内皮产生NO减少、增加ET含量。而脂毒性又使血管平滑肌易受损伤，在AS发展过程中起重要作用。

5.胰岛素抵抗　IR一个显著的特点是PI3K依赖的信号通路受损。在IR状态下，存在选择性PI3K/Akt信号缺乏，而促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）依赖的信号通路增强，进而增加ET-1的分泌，促进动脉粥样硬化。另IR时常伴有的高胰岛素血症对内皮细胞亦有损伤作用，它可引起内皮细胞前列腺素I2（PGI2）使血管收缩以及可能通过氧化应激引起内皮功能障碍。

【临床特点】

糖尿病合并心脑血管病变主要是动脉粥样硬化，如冠状动脉粥样硬化引起心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和猝死；脑动脉硬化引起缺血性发作、脑梗死；颈动脉粥样硬化可导致脑缺血和血栓脱落而致脑梗死。

1.症状　临床症状不典型，约有30%甚至更多的糖尿病合并冠心病患者，常常缺乏心脏病症状，极易漏诊。有的是在进行心电图检查时方被发现。典型的心脏临床表现有胸闷、活动后气促、心绞痛，严重者可表现为心力衰竭、心肌梗死、心律失常甚至猝死。脑部病变临床表现有失语、神志改变、肢体瘫痪等。糖尿病患者冠状动脉硬化病变往往是多支并存，而且多为全血管壁硬化，广泛心肌内小动脉病变、管腔狭窄、内膜变性、血液的高凝状态易致小血栓形成等，从而造成弥漫的心肌供血不良和缺氧状态。因此一旦发病，表现多样且病情严重，治疗难度大，介入治疗效果不如非糖尿病患者好。其和非糖尿病患者有不同的临床表现，主要表现在以下几点。

（1）无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死：无痛性心肌梗死发生的主要原因与糖尿病慢性微血管病变、心脏自主神经损伤、心肌感觉传入神经受累使疼痛中断、心绞痛的痛觉阈增高有关。由于患者对缺血性疼痛的感觉下降，影响了对心肌缺血或梗死的及时识别，甚至延误治疗。不能解释的疲乏、倦怠、浮肿、恶心和呕吐、出汗、心律失常、咳嗽、咳痰带血或呼吸困难均提示糖尿病患者有无痛性心肌梗死的可能性。

（2）心力衰竭：糖尿病患者心力衰竭发生率显著高于非糖尿病患者，且心力衰竭患者中普遍存在胰岛素抵抗、糖代谢异常等问题。GilbertR E等在2015年发表于Lancet的文中指出，糖尿病和非糖尿病患者的心力衰竭风险随年龄增加而增加，且糖尿病患者的心力衰竭风险一直高于非糖尿病患者。左室功能不全研究（SOLVD）显示，合并糖尿病的心力衰竭患者的生存率显著降低。一项对48项研究中64个心力衰竭风险预测模型的综述性研究，旨在确认与心力衰竭风险最相关的预测因子，结果发现，糖尿病是心力衰竭死亡的强预测因子。

（3）猝死：糖尿病合并冠心病者易受各种应激、感染、手术、麻醉等因素的影响而导致猝死。临床上起病突然，呈严重心律失常或心性休克。有的仅有短暂胸闷、心悸等表现，迅速发展至严重休克或昏迷状态，来势凶险，甚至来不及抢救即发生死亡。

（4）脑梗死：糖尿病合并脑梗死与非糖尿病患者累及部位和类型明显不同。前者以后循环脑梗死及腔隙性脑梗死多见，而后者则多发生完全前循环脑梗死或部分前循环脑梗死。后循环脑梗死以偏侧症状和体征为主，最常见的症状是偏侧无力和言语不清。糖尿病合并脑梗死极易累及供应大脑深部的白质和脑干的深穿支小动脉，由于上述血管缺少侧支循环，一旦发生病变，极易造成相应范围内的脑梗死。

（5）认知功能障碍：认知功能障碍是卒中患者高级脑功能损害的常见表现。2型糖尿病可使卒中后的认知功能损害加重。已有流行病学证据显示，糖尿病为老年性痴呆和血管性痴呆发生的独立危险因素。可能与糖尿病脑血管病变以及低血糖事件导致神经变性等因素有关。

2.体征　心血管病变可表现为血压升高、心界扩大、心率增快或固定，心音可低钝，可出现心功能不全的表现（颈静脉充盈、端坐呼吸、唇发绀、肝脾肿大以及下肢水肿）。脑血管病变可表现出失语、神志改变及神经定位体征。

【实验室检查】

1.糖尿病相关生化指标　高血糖是糖尿病的标志，也是AS的危险因素。高血糖对糖尿病患者血管的病理作用有两种方式，即慢性持续性高血糖和波动性高血糖。相对于持续性高血糖，波动性高血糖更能增加糖尿病患者发生慢性血管并发症的危险性。目前认为，波动性高血糖可通过急、慢性作用加重血管损害。平均血糖波动幅度（MAGE）是冠心病的独立危险因素，MAGE≥3.4mmol/L，心血管疾病风险增加2.6倍。Saisho Y等指出，血糖波动促进心血管疾病发生、发展的主要机制是急剧血糖变化激活体内氧化应激反应，最终加速动脉粥样斑块形成。

血糖监测主要包括空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后血糖和HbA1c及动态血糖监测。空腹血糖主要反映B细胞基础胰岛素分泌状况和肝脏胰岛素抵抗程度，控制空腹血糖也是降低总体血糖的基础和关键。餐后血糖主要反映B细胞储备功能和外周组织胰岛素抵抗程度，目前已知餐后高血糖是引起DM患者血糖波动的主要因素之一。欧洲糖尿病诊断标准的合作分析（DECODE）研究表明，与空腹血糖相比，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖能够更为可靠的预测全因死亡与心血管性死亡。因此，在临床实践中血糖水平（特别是负荷后血糖）应被视为冠心病患者风险评估的必要指标，加强餐后血糖的监控可降低和延缓冠心病的发生和发展。作为反映长期高血糖监控水平良好指标的HbA1c，其具有灵敏、特异和稳定的特点。HbA1c与DM并发心脑血管疾病有密切联系，UKPDS流行病学研究表明，HbA1c降低1%，糖尿病患者总体并发症减少21%。监测HbA1c对于心脑血管疾病的一级预防和二级预防具有重要意义。24h动态血糖监测主要反映血糖波动情况及全天候血糖情况。

2.全身代谢相关指标

（1）血脂代谢指标：T2DM患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，是心脑血管并发症发生率增加的重要危险因素。T2DM患者在确诊同时均应检测其血脂、脂蛋白和载脂蛋白水平，根据基线水平以制定相应的干预策略。如果患者血脂谱位于正常范围且无其他心血管风险，在糖尿病治疗过程中每年至少要进行一次血脂谱的检测。如果患者血脂谱正常且有多重心血管风险因素（男性≥45岁或女性≥55岁、吸烟、肥胖和早发缺血性心血管病家族史等），在诊断糖尿病后应当每3个月监测血脂谱1次。对于血脂谱异常的2型糖尿病患者，若仅仅是给予生活方式干预，则建议6～8周后监测血脂水平，以决定是否需要调整治疗方案；若给予调脂药物治疗，初始干预4周后应监测血脂水平，若仍未达标，则调整治疗方案，再经4周后复查；对于血脂水平控制达标的糖尿病患者，建议每半年监测1次血脂谱。

目前常用的血脂检测项目有血清外观或乳糜试验、总胆固醇（TC）、TG、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）及脂蛋白a［Lp（a）］等。血清TC增高是引起冠状动脉疾病的主要原因，降低血清TC水平能够降低导致冠状动脉疾病发病的危险，从而最终减少冠状动脉疾病的发病率和致死率。升高的TG可通过脂质交换改变LDL-C和HDL-C的组成及代谢，引起HDL-C降低、sdLDL升高，从而共同促成AS。LDL-C是血浆中主要带胆固醇的脂蛋白，颗粒小，其血浆水平与TC的血浆水平呈一致性，主要功能是将胆固醇转运到肝外组织中。LDL-C是AS发生、发展的主要危险因素，特别是小而密的LDL-C致AS作用更强。

HDL-C属于保护性胆固醇，具有抗动脉粥样硬化形成的作用，与HDL-C促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能、抗血栓和促纤溶作用的机制有关。因此血浆中HDL-C的含量与动脉血管疾病的发生呈负相关性，即HDL-C含量越高，动脉粥样硬化发病率越低。

ApoA1和ApoB分别是HDL-C和LDL-C的主要结构蛋白成分。ApoA1可促进脂类的运输，激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶向肝内转运，分解胆固醇。而ApoB能刺激巨噬细胞内胆固醇脂化，促进形成泡沫细胞，因此ApoA1降低和ApoB升高可促进血管粥样硬化形成。

LP（a）是独立于其他脂类参数的动脉粥样硬化危险因素，其水平的升高预示着心血管疾病的危险增加，且其不受饮食、运动、年龄等因素的影响。

（2）凝血功能指标：D-二聚体是凝血酶及因子Ⅻ作用下的交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的终末产物，血浆中D-二聚体水平升高表明体内有血栓形成及溶解发生。糖尿病患者许多因素如高血糖、高血压通过受损的血管内皮细胞或其功能失调、纤溶活性减低，引发血小板聚集、血栓形成。在此病理生理过程中产生的D-二聚体增高间接反映了血管内皮受损，糖尿病患者机体高凝状态。

纤维蛋白原（Fg）是血浆中含量最高的一种凝血蛋白，由肝细胞和巨核细胞合成，是急性期蛋白之一。在2型糖尿病患者中，血浆Fg浓度增加，血浆纤维蛋白原通过转化为不溶性降解产物沉积于主动脉平滑肌表面和周围，刺激细胞增生，促进动脉粥样硬化斑块灶的形成和发展。

血栓弹力图（TEG）能够全面反映患者从凝血到纤溶的全过程中各凝血因子之间的相互作用，并实现对凝血系统功能动态监测，帮助评估患者的凝血状态，分析出现异常凝血状态的原因，指导和监测治疗，尤其是抗凝和抗血小板治疗。在目前临床实践中，通过检测TEG，尤其是其血小板抑制率等指标在冠心病患者的抗血小板治疗、评估血小板活性和抗血小板效果，以及筛查阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗，甚至分析介入治疗术后的支架内血栓形成原因等方面发挥重要作用，对指导抗血小板药物治疗方案的确定和调整有重要价值。

（3）心肌损伤标记物：敏感的心脏标志物测定可发现无心电图改变的小灶性梗死。肌钙蛋白（TNT）是诊断心肌坏死最特异和敏感的首选标志物，急性心肌梗死症状发生后2～4h开始升高，10～24h达到峰值，肌钙蛋白超过正常上限结合心肌缺血证据即可诊断急性心肌梗死。肌酸激酶同工酶（CK-MB）对判断心肌坏死的临床特异性较高，急性心肌梗死时其测值超过正常上限并有动态变化。

（4）超敏C反应蛋白（hsCRP）：hsCRP是由IL-6刺激肝细胞产生的急性期反应蛋白，是一种敏感的非特异性炎症标志物，能够反映炎症的严重程度，被证实是对动脉粥样硬化具有重要预后意义的炎症标志物。经研究发现hsCRP的浓度与颈动脉中层的厚度呈正相关，与AS的发生、发展及预后密切相关。

（5）同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）：Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinem ia,HHcy）参与动脉粥样硬化的明确机制包括增强细胞内氧化应激反应、损伤血管内皮细胞、活化多种炎性介质、影响凝血功能等多种途径。研究表明，HHcy与急性冠脉综合征、周期性冠状事件、早期冠状动脉综合征、颈动脉狭窄、卒中以及心力衰竭的发展相关。

（6）尿酸：2010年《中国糖尿病医学营养治疗指南》中指出，高尿酸血症及痛风已成为心血管疾病和糖尿病的危险因素。血尿酸（SUA）水平升高可促进低密度脂蛋白氧化和脂质的过氧化，并伴有氧自由基生成增加，参与炎症反应，直接促进动脉粥样硬化形成并加速动脉粥样硬化的发展。

（7）尿微量白蛋白：尿微量白蛋白的升高不仅代表肾小球血管内皮功能的受损，也是全身血管内皮细胞受损的一个重要标志，它参与了血管内皮细胞慢性炎症的发生和发展，这种损伤逐步发展为动脉粥样硬化，最终导致心脑血管疾病。已有大量研究证实微量白蛋白尿程度与颈动脉内中膜厚度密切相关，可用于糖尿病大血管病变早期风险的预测。

【血管功能评估】

1.颈动脉内中膜厚度与斑块　颈动脉走行明确、位置表浅、容易观察，是全身动脉粥样硬化的“窗口”。研究已证实，动脉内中膜厚度（intimalmedial thickness,IMT）增厚与心脑血管动脉粥样硬化紧密相关。IMT是指动脉壁内膜与中膜厚度之和，采用B超检查进行测量。超声作为无创性有效检测手段，在血管病变的定性及定位诊断方面具有独特的价值，尤其是在重复检测观察动脉内中膜厚度、斑块变化方面。颈动脉内中膜增厚及粥样硬化斑块可早期反映动脉粥样硬化病变的发生、程度和范围，并能独立预测心脑血管病事件。超声检测的动脉粥样硬化主要表现为以下两种类型：血管壁增厚和粥样斑块。根据2003年《欧洲高血压治疗指南》，颈总动脉IMT≥0.9mm确定为IMT增厚。斑块的定义为血管纵行扫查和横断面扫查时，均可见该位置突入管腔内的回声结构或突入管腔的血流异常充盈缺损，亦或局部IMT≥1.3mm。易损斑块是指有导致缺血事件发生倾向的一组斑块，具有下列特征：①较大的脂质核心。②薄纤维帽。③炎性细胞浸润。④新生血管生长。⑤斑块内出血和表面溃疡。因此早期识别斑块特征，对判断亚临床高危人群有积极意义，软斑及斑块的不均质回声提示斑块内出血和溃疡，应引起重视，硬斑提示斑块相对稳定，临床常无症状。

2.脉搏波传导速度（PWV）　心脏将血液搏动性地射入主动脉，主动脉壁产生冲击波，并以一定的速度沿血管壁向外周血管传导，这种波动叫脉搏波，脉搏波在动脉的传导速度叫PWV。动脉粥样硬化早期仅表现为动脉弹性、顺应性减退，僵硬度增加，并早于疾病临床症状的出现，早期发现并干预亚临床血管病变的进展是延缓和控制心血管事件的根本措施。PWV是近年来用于动脉硬化检测的一种很好的无创方法，其变化主要取决于动脉壁的顺应性和弹性状态，其大小能及时准确反映动脉扩张性和僵硬度。PWV值越大，表明动脉弹性越差，动脉硬化程度越重，可独立预测心脑血管事件的发生和死亡。无创测定PWV需要选择两个在体表能够触摸到的动脉搏动点，基于压力感受器不同部位测量PWV的方法主要有颈动脉-股动脉PWV（cf-PWV）和肱动脉-踝部动脉测定臂踝PWV（ba-PWV）。选定测量部位后，将测量两点间的体表距离输入计算机，将压力感受器置于测量部位搏动最明显处，启动脉搏波传导速度测定装置。PWV测定适用于所有2型糖尿病患者的早期大血管病变筛查，推荐定期检查。PWV的检测操作简单、无创、迅速，结果真实可靠，重复性好。但作为一种新的检测手段，在实际应用中也存在一些缺陷，不同的检测方法的评判标准还有待统一。

3.心电图运动试验（又称运动负荷试验）　心电图运动试验是心脏负荷试验的初始形式，它通过运动给心脏以负荷，增加心肌耗氧量，诱发心肌缺血，从而出现缺血性心电图改变，辅助临床对心肌缺血做出诊断。目前采用最多的是运动平板试验（TET）。虽然目前诊断冠心病的主要依据是冠状动脉造影，但心电图运动试验以其无创、价格低廉、操作简单、危险性低等优点被广泛应用于临床实践，而且应用越来越广泛。其优点是运动中动态观察心电图的变化，运动量可按预计目标逐步增加，推荐用于所有2型糖尿病患者冠心病的早期诊断及心功能的监测。

4.冠状动脉计算机体层摄影血管造影　以多层螺旋CT为代表的冠状动脉计算机体层摄影血管造影（CTA），作为一种无创、重复性好、效价比高的影像学诊断技术，已经广泛应用于临床，以协助冠心病的诊断，是目前发展最快的评估冠状动脉病变的无创影像技术。其可提供的丰富的斑块信息（包括斑块造成的狭窄率、斑块的位置、成分、累及范围等）及冠状动脉以外的心脏信息（心肌灌注、室壁运动、左室功能等）足以为患者的危险分层提供客观可靠的证据。在冠状动脉CTA上出现＞50%狭窄的斑块，就意味着未来急性冠状动脉事件发生率较无斑块或＜50%狭窄的斑块有显著的提高。冠状动脉CTA的最大优势在于具有较高的阴性预测值，可使部分患者免于有创性的冠状动脉造影。但是当冠状动脉严重钙化时影响狭窄的判断，阳性预测值低。

5.CT或磁共振成像（MRI）　CT的最大优势是分辨率高、检查方便迅捷和非侵入性，可清晰地观察颅骨及颅内组织，显示急性出血和钙化很敏感是其特点。患者因镶有假牙、体内含有骨针、佩带起搏器或其他金属假体不能做MRI时，CT显得尤为重要，可快速评估神经系统的异常。在糖尿病合并卒中时行CT或MRI可确定病灶部位、大小、性质（出血或缺血）。CT检查脑梗死多在24h后显示，3～7日最佳。MRI可更早、更好地显示病灶。MRI具有无辐射、无骨伪影、对血流极为敏感及优越的软组织分辨率等优点，对脑梗死和非急性出血的敏感性优于CT，可很好地显示后颅窝尤其是脑干病变，此外MRI显示腔隙性脑梗死灶比CT更敏感而准确。

6.经颅多普勒检查（TCD）　TCD通过检测颅内动脉血流速度、方向、频谱及音频等，能较准确地反映脑动脉狭窄、痉挛及梗死等病理状态。TCD有无创、简单易行、可重复操作、直接探测可靠血流动态参数等优点。TCD亦有其局限性，如不能探测颅内细小动脉的血流参数，其结果受到颅骨密度、探测部位、方向、深度等因素的影响，因此，TCD检查应结合临床分析。

【心血管疾病与糖代谢异常的筛查】

1.心血管疾病（CVD）患者糖代谢异常的筛查　ACROSS-China研究、高血压OGTT研究及中国心脏调查（CHS）表明，约70%的中国心脑血管疾病患者合并糖代谢异常，但多数患者未得到明确诊断。高血糖是CVD最重要的危险因素之一，也是预后不良的主要因素，因此应在冠心病患者及其高危人群中加强对糖代谢异常的筛查与干预。亚洲糖尿病诊断标准联合分析（DECODA）研究证实，糖调节受损人群的心血管风险增加可能主要归因于2h血糖（PPG）升高。CHS结果显示，冠心病患者若不行OGTT，糖代谢异常的漏诊率高达80%。而通过OGTT，中国高血压患者的糖代谢异常诊断率提高了35.8%。因此，OGTT是筛查中国CVD患者糖代谢异常的重要工具。心内科门诊患者糖代谢异常的筛查流程如图1-4所示。

图1-4　心内科门诊患者糖代谢异常的筛查流程

注：a.除外严重心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病急症期患者；b.IFG：空腹血糖受损；c.IGT：糖耐量减低

2.糖代谢异常患者的CVD筛查　Fram ingham研究结果表明，心血管风险早在糖尿病诊断30年前就已增加。2007—2008年流行病学调查显示，中国糖尿病前期人群中的心血管危险因素患病率很高。宁光教授团队的一项横断面研究发现，颈动脉内膜中层厚度随HbA1c升高而显著增加。糖尿病患者心血管风险评估的原则，包括根据有无其他危险因素和靶器官损害将糖尿病患者分为极高危和高危。评估指标则分为靶器官损害［微量白蛋白尿、IMT增厚或斑块形成、脉搏波传导速度增快、臂踝指数降低、血浆脑钠钛（BNP）和冠状动脉钙化积分］和临床危险因素［高血压、年龄（男性≥50岁、女性≥60岁）、吸烟、高脂血症、超重或肥胖、早发CVD家族史］两大类。糖代谢异常患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的筛查路径如图1-5所示。

图1-5　糖代谢异常患者ASCVD的筛查路径

注：*.动态心电图（Holter）单独应用不能诊断无症状心肌缺血

【治疗】

1.生活方式管理　积极有效地纠正不良生活方式是改善包括T2DM患者在内的所有心脑血管高危人群预后的重要措施。治疗性地改善生活方式的主要内容包括合理饮食、适量运动、控制体重、戒烟以及对不良情绪的矫治等。

（1）饮食、运动与控制体重：合理的饮食结构与总热量摄入不仅是降糖治疗的基石，也是降低心脑血管系统整体风险水平的有效措施，因而适用于所有T2DM患者。控制摄入总能量，特别强调减低脂肪，尤其胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量；适当增加蛋白质和碳水化合物的比例；减少饮酒或戒烈性酒。建议T2DM患者将饮食中饱和脂肪酸（如动物脂肪）摄入量控制在总热量的7%以下，并且尽可能减少摄入反式脂肪酸（如酥油、精炼植物油、反复煎炸食品等）。适量运动有助于控制体重、改善糖代谢和脂代谢状态并降低血压水平，对心血管系统具有有益影响。建议T2DM患者坚持规律性的中等强度有氧运动（例如快步行走、太极拳、自行车运动等），运动后其心率达到最大心率的50%～70%为宜。体重在正常范围者每日运动时间不少于30m in，每周不少于5日。超重/肥胖者需要增加运动量，每日运动时间不少于lh，每周不少于5日。

（2）戒烟：大量证据显示，吸烟可以增加不良心血管事件的危险性。与一般人群相比，吸烟可对T2DM患者预后产生更为显著的不良影响，包括加速微血管并发症和大血管并发症的发生并缩短预期寿命。因此在临床实践中应常规询问T2DM患者是否吸烟，对于吸烟者应采取健康咨询、技术指导以及必要的药物干预等综合措施帮助其戒烟。

（3）精神状况评估：应将精神状况检查（量表测评）作为T2DM患者病情评估的常规内容之一，对于存在焦虑/抑郁等心理疾患以及疾病相关性精神紧张者应予以非药物或药物干预。重症患者建议请精神心理科医师协助诊治。

2.血糖管理　糖尿病大血管并发症是导致糖尿病患者死亡、残疾的重要原因，如何更有效地阻遏糖尿病患者大血管并发症的发生与发展，成为糖尿病学界重大而亟待解决的问题。众多学者期望通过强化降糖治疗来预防糖尿病大血管并发症的发生和发展，降低病死率和致残率。三项长期随机对照试验（ACCORD、ADVANCE、VADT）和两项长期流行病学随访研究（UKPDS和Steno-2）比较了2型糖尿病中强化降糖与标准化降糖对心血管预后的影响。ACCORD的结果显示强化降糖组全因病死率显著上升而提前终止研究；ADVANCE和VADT研究所纳入的是病程长达8年以上的高危2型糖尿病患者，结果显示即使对其进行了强化降糖治疗，也未显著降低大血管事件发生和死亡的风险；而UKPDS研究对新诊断的2型糖尿病患者进行了持续30年的随访，结果显示，早期强化血糖干预能显著减少远期心肌梗死和全因死亡，提示早期良好的血糖控制对改善患者长期预后具有重要作用。丹麦Steno-2研究显示，与常规治疗组相比，在积极控制糖尿病患者血糖的同时加强降压、调脂以及抗血小板治疗，可使其全因病死率下降20%，心血管性病死率降低13%。以上研究提示，早期干预与平稳降糖应成为糖尿病患者血糖管理的核心策略，多重危险因素综合干预是改善患者预后的有效手段。

（1）早期强化干预治疗减少心血管事件的发生：2型糖尿病早期强化治疗的好处在于可迅速减轻高糖毒性，有利于保护胰岛B细胞。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和美国糖尿病控制和并发症试验（DCCT）的后续研究均提示糖尿病患者存在代谢记忆现象，即高血糖持续一段时间后再严格控制血糖，高血糖所带来的不良代谢效应会持续数年甚至更久，反之早期强化控制血糖，即使后期血糖控制不好，早期强化血糖所带来的益处仍会持续多年，这就是血糖“代谢记忆效应”。

（2）血糖干预治疗应个体化：在上述研究中血糖控制达标值最低的为ACCORD研究，在治疗后1年内强化组HbA1c由基线时8.1%降至6.4%，伴随的是强化治疗常见的不良事件低血糖发生的增加和体重增加。多项大规模临床研究表明有一次或一次以上严重低血糖病史的2型糖尿病患者其病死率增加2～4倍。ACCORD研究中强化组死亡事件增加的原因尚不清楚，不排除与上述不良反应有关。因此，T2DM患者的降糖治疗策略和血糖目标值应遵循高度个体化的原则，应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。

（3）降糖药物的合理选择：目前临床应用的主要降糖药物包括胰岛素、磺脲类和格列奈类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物和二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制剂等。

1）二甲双胍：是唯一被证实能够最有效降低糖尿病心血管事件发生和病死率的口服降糖药物，许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对于心力衰竭和严重心肺疾病患者使用双胍类药物应当警惕乳酸性酸中毒，避免增加病死率。

2）磺脲类和非磺脲类促泌剂：磺脲类和非磺脲类促泌剂都是通过与胰岛B细胞KATP通道的磺脲类受体（SUR）-1亚单位结合而使其关闭来刺激胰岛素分泌。在心肌和血管平滑肌细胞上也存在有KATP通道，心肌和血管平滑肌的异构体为SUR-2A和SUR-2B，并发现了缺血预适应。缺血预适应是一种心肌短暂缺血后再灌注，可保护心肌免受随后更严重而持久的心肌缺血。缺血预适应可使缺血区域心肌梗死面积减少75%～80%。磺脲类药物是否影响心肌缺血预适应作用研究目前仍在持续。而非磺脲类促泌剂对心血管组织SUR-2亚单位结合亲和力很弱，对B细胞SUR-1的亲和力具有高度特异性，因此从机制上可以推断非磺脲类促泌剂的缺血预适应影响很小。

3）α糖苷酶抑制剂：研究发现该类药物在糖耐量减低（IGT）和糖尿病患者中均有一定的心血管保护作用。STOP-NIDDM研究显示，在超声测定IMT厚度的亚组分析中，阿卡波糖组患者IMT的进展显著延缓。

4）噻唑烷二酮类：该类药物能增加心血管风险，可能和此类药物增加体重和钠水潴留有关，因此其在临床中的应用是纽约心功能（NYHA）分级Ⅱ级以上不推荐使用。

5）胰岛素：胰岛素本身是否会引起或加重动脉粥样硬化一直备受关注。ORIGIN研究入选了12 537例糖调节受损或2型糖尿病同时合并其他心血管危险因素的人群，分为甘精胰岛素治疗组和标准治疗组，随访6.2年，结果发现甘精胰岛素治疗组并未增加心血管不良事件的发生。因此，临床合理应用胰岛素并不会增加心血管不良事件。

6）DPP-4抑制剂：荟萃分析研究显示，DPP-4抑制剂在控制血糖同时减少了心血管事件的发生。SAVOR研究是DPP-4抑制剂的第一个随机大规模的关于心血管安全性临床研究，共入选了16 492例糖尿病合并心血管病或心血管危险因素的人群，随机分为沙格列汀治疗组和安慰剂组，随访2.1年，结果表明沙格列汀治疗组相对于安慰剂组心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、因不稳定心绞痛住院、因血运重建住院均无显著增加，仅因心力衰竭住院患者有所增加，提示沙格列汀具有比较好的心血管安全性，为该类药物在糖尿病合并心血管病中的应用提供了重要的循证医学证据。

7）GLP-1类似物：该药有显著的降低体重作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。多个动物实验表明GLP-1具有心脏保护作用。利拉鲁肽及艾塞那肽荟萃分析研究结果提示，GLP-1受体激动剂可以中等程度降低体重和血压，轻度增加心率。从降低体重和心血管保护方面来看，该类药物在糖尿病合并心血管病患者应有很好的前景，目前仍缺乏大规模随机对照心血管安全性的研究，需进一步提供更充分的证据。

（4）重视餐后血糖控制：多项研究已证实空腹血糖是发生不良心血管事件的独立危险因素。同时也有研究显示，相对空腹血糖来讲，餐后血糖对大血管病变的预测价值远远高于空腹血糖，餐后糖耐量升高是心血管疾病独立的危险因素，DECODE和DECODA研究显示餐后糖耐量异常与心血管死亡呈明显的正相关；与空腹血糖相比，其与心血管疾病关系更加密切，能够更好地预测大血管并发症和全因死亡。降糖药物如传统的α糖苷酶抑制剂、格列奈类、短效磺脲类以及新型的GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等药物都能针对餐后高血糖进行管理。2003年，STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可以降低任一心血管病事件49%（P＝0.0326）；降低心肌梗死9l%（P＝0.0226）；2004年，MeRIA荟萃分析进一步显示，应用阿卡波糖降低餐后高血糖可以减少任一心血管事件35%（P＝0.012）；减少心肌梗死64%（P＝0.0061）。因此，糖尿病合并心血管疾病的患者选择降糖药物时应同时兼顾空腹血糖及餐后血糖的控制。

3.血压管理　糖尿病与高血压均为心脑血管系统最重要的危险因素，当两者并存时可对心脑血管系统产生更大危害，因此在降糖治疗的同时还应积极干预高血压，以最大限度降低患者发生心脑血管并发症的危险性。新近一些学者认为将＜130/80mmHg作为T2DM患者降压治疗目标值证据不足。多项荟萃分析显示，血压值与卒中风险存在线性关系，血压越低，卒中风险越低，但死亡及其他心血管事件不存在此关系，收缩压（SBP）下降至130mmHg以下无心血管获益。结合循证医学证据及荟萃分析结果，《美国糖尿病协会（ADA）指南》建议：糖尿病合并高血压患者血压控制目标应＜140/80mmHg，对部分患者（如年轻患者）可在不增加治疗负担的同时，制定较低SBP如＜130mmHg。不同降压药物对于糖代谢的影响可能有所不同，因而在为糖尿病患者选择降压药物时，既要考虑到其降压效果和靶器官保护作用，还应注意到所选药物对于糖代谢的影响。

（1）肾素-血管紧张素系统抑制剂：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转换，同时阻止缓激肽降解。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）通过阻止血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体，干扰受体从而发挥降压作用。基于大量临床试验证据，ACEI和ARB被视为治疗T2DM伴高血压的基石药物。这两类药物在有效降压的同时，还可对糖代谢发挥有益影响。现有研究显示，伴有糖尿病的高血压患者应用ACEI或ARB治疗可以显著降低替代终点事件发生率，如改善血管内皮功能、减少尿微量白蛋白排泄、延缓肾脏损害的进展等，因而这两类药物被推荐为T2DM患者的首选降压药物。ACEI最常见不良反应为持续性干咳，多见于用药初期，在女性以及亚洲或非洲患者中更为常见，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。其他不良反应有低血压、皮疹，偶见血管神经性水肿及味觉障碍。长期应用有可能导致血钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女。

（2）钙通道阻滞剂（CCB）：CCB的降压机制在于阻止钙离子进入血管平滑肌和心肌细胞内以使血管平滑肌松弛，使心肌收缩力下降。CCB包括二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB。荟萃分析显示，与其他药物相比，T2DM合并高血压的患者应用CCB治疗可以更为有效地降低卒中事件发生率，但在预防心力衰竭事件方面逊于ACEI/ARB。在预防冠心病事件方面，CCB与ACEI/ARB具有相似疗效。最新的一项关于CCB类降压药物对血糖影响的全球10个随机对照试验的荟萃分析结果显示，CCB类降压药物同其他几类降压药物相比，其对血糖的影响是中性的。因此，长效CCB具有可靠的降压效果和靶器官保护作用，且对糖代谢无不良影响，可用作不能耐受ACE I/ARB高血压治疗的T2DM患者的首选药物，或在单用ACE I/ARB治疗血压不能达标时与之联合应用。但是短效的CCB如硝苯地平有负性心肌力及兴奋交感神经使心率增快的作用，会增加心肌耗氧量，故糖尿病合并高血压患者心力衰竭时，或心肌梗死快速心律失常时，皆不宜使用。

（3）利尿剂：利尿剂降压治疗的理论基础是减少有效血容量。其降压作用呈剂量依赖性，剂量越高，血压降得越低，不良反应也越大。用于控制血压的利尿剂主要是噻嗪类利尿剂。在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。该类药主要不良反应是水、电解质紊乱所致的低钾血症、心律失常，可能抑制胰岛素分泌，使血糖升高，干扰肾小管对尿酸的排泄而致高尿酸血症等。高尿酸血症以及明显肾功能不全者慎用，后者如需使用利尿剂，应使用袢利尿剂，如呋塞米等。由于利尿剂单药治疗对于T2DM患者的综合影响尚有待于更多论证，因此目前不推荐将此类药物用作伴有糖代谢异常的高血压患者的首选治疗药物。需要指出的是，噻嗪类利尿剂对糖脂代谢的不良影响呈剂量依赖性，小剂量（≤25mg的氢氯噻嗪）对糖代谢的影响甚微，因而在ACE I/ARB治疗后血压仍未达标时，联合应用小剂量噻嗪类利尿剂有助于显著增进降压效果，提高血压达标率，降低低血钾发生率。因此，虽然利尿剂对糖尿病患者的代谢有不利影响，但小剂量联合应用，可以协助降压，并减少不良反应。

（4）β受体阻滞剂：主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率，发挥降压作用。β受体阻滞剂对于内分泌代谢系统的不利影响主要表现为：增高TG水平、降低HDL-C、加重胰岛素抵抗、增加体重以及掩盖低血糖症状。但糖尿病并非应用β受体阻滞剂的禁忌证。对于已经存在糖代谢异常的高血压患者，应用此类药物（特别是长时间大剂量应用时）可能不利于血糖控制。但在合并以下情况者应首先选用，如快速性心律失常、冠心病（稳定、不稳定型心绞痛，心肌梗死后）、心力衰竭、交感神经活性增高的患者；禁忌使用或不能耐受ACE I/ARB的年轻高血压患者。高选择性β1受体阻滞剂对β1受体有较高选择性，因阻断β2受体而产生的不良反应较少。有研究报道，比索洛尔（选择性β1受体阻滞剂）不会影响糖尿病患者的血糖、血脂代谢，而且能改善糖尿病患者血管内皮功能。

（5）α受体阻滞剂：此类药物可能对糖脂代谢产生有益影响，如改善胰岛素抵抗、降低总胆固醇和LDLC、升高HDL-C，但在高血压患者的治疗中这些有益作用并未能转化为临床获益。ALLHAT等研究显示，在有效降低血压的同时，α受体阻滞剂减少心血管终点事件危险性的作用弱于其他药物，因此此类药物未被推荐用于糖尿病合并高血压患者的首选药物。对于应用ACE I/ARB、CCB和利尿剂治疗后血压仍不能达标的T2DM患者，可以考虑联合应用此类药物。

（6）降压药物的联合应用：联合用药是提高T2DM患者降压治疗达标率的有效措施。若患者血压水平超过目标值20/l0mmHg，可以直接启动联合治疗。联合治疗的方案多种多样，但ACE I与ARB是糖尿病合并高血压患者降压治疗的基石，故若无禁忌证应将其作为首选药物，不能达标时可在此基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂或长效CCB。INCLUSIVE研究探讨了厄贝沙坦/氢氯噻嗪联合治疗的降压作用。其亚组分析显示，在伴有2型糖尿病的高血压患者组可降低收缩压达l8mmHg，血压达标率达到56%（收缩压目标值＜l30mmHg），且患者对联合治疗的耐受性良好。ACE I与ARB联合治疗不会进一步改善疗效，但可增加不良反应发生率，故不推荐这两类药物联用。β受体阻滞剂与利尿剂均对糖代谢和脂代谢具有潜在不良影响，因此需要尽量避免长期大剂量联合使用此二类药物。

4.血脂管理　T2DM患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，是T2DM患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素。UKPDS研究的结果显示，血脂异常是糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素。因此，存在血脂异常的T2DM患者应予以及时有效的干预。目前我国临床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂等。在上述各类药物中，他汀类药物具有最充分的临床研究证据，是被临床研究证实可以显著改善患者预后的调脂药物。

（1）他汀类：也称HMG-CoA还原酶抑制剂，竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。因此，他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和ApoB，也能降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。20世纪后期，4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS 5项大规模临床试验相继发表，这5项大规模临床试验被认为在冠心病防治史上具有里程碑式的意义，显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。

1）启动他汀类治疗的时机：《中国2型糖尿病防治指南》（2013年版）对糖尿病患者的血脂管理提出了更积极的推荐。指南明确指出，所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的基础上使用他汀类药物：①有明确的CVD。②没有CVD，但年龄＞40岁且伴有一个或多个CVD危险因素（早发性心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱或蛋白尿）。③低风险患者（如无明确CVD且年龄＜40岁），若LDL-C＞2.6mmol/L或具有多个CVD危险因素，在生活方式干预基础上，应考虑使用他汀治疗。

2）治疗目标：《2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南》最大亮点就是摈弃了临床采用近30年的、以降低LDL-C为终点的目标值，代之以减少ASCVD的风险事件为目标值。对于合并CVD的糖尿病患者，LDL-C目标值＜1.8mmol/L（70mg/d1）。对于无CVD的糖尿病患者，LDL-C目标值＜2.6mmol/L（100mg/d1）。

3）目前市场上常见的他汀类化合物主要有：阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）。中国血脂异常调查研究（DYSIS-China）结果显示，与使用中、低剂量他汀类药物患者相比，使用大剂量他汀类药物治疗的中国患者LDL-C达标率并没有随剂量增加而显著提高，因此，强化他汀类药物治疗并不适用于中国人群。当需要强化他汀类药物治疗急性冠脉综合征时，应选择强化的阿托伐他汀。需要注意的是，瑞舒伐他汀在亚裔患者的血药浓度约是白种人的2倍，美国食品药品监督管理局（FDA）警告亚裔人群应半量服用瑞舒伐他汀。2014年最新英国电子药品摘要中瑞舒伐他汀在亚裔人群推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群。

他汀类药物的药理学特征见表1-6。

4）他汀类药物的安全性：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

他汀类的肝毒性：他汀类药物相关的严重肝脏损害发生率极低。有0.5%～2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高。胆汁淤积和活动性肝病被列为使用他汀类药物的禁忌证。

表1-6　他汀类药物的药理学特征

（续表）

他汀类药物所致肌病包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高＞正常上限的10倍即10×ULN（upper lim itsof normal，表示酶学指标的正常上限升高倍数）和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右。有些患者无肌肉不适而有轻至中度的CK升高，由于CK升高不具特异性，与药物的关系须仔细分析后判定。接受他汀类药物治疗的患者出现严重的肌炎（以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴CK水平＞10×ULN为特征）可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死，威胁生命。多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时，会发生不利的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类有可能会增加发生肌病的危险，必须合用时要采取谨慎、合理的方法。吉非贝齐通过抑制细胞色素P450酶升高他汀浓度，还可能抑制他汀的葡糖醛酸化，从而导致副作用发生危险增加。他汀类药物与非诺贝特联合应用发生相互作用的危险较其与吉非贝齐联合应用要小。为了预防他汀类药物相关性肌病的发生，应十分注意可增加其发生危险的情况：①高龄，尤其是＞80岁的患者，以女性多见。②体形瘦小、虚弱。③多系统疾病，如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全。④合用多种药物。⑤围手术期。⑥合用下列特殊的药物或饮食，如贝特类，尤其是吉非贝齐、烟酸（罕见）、环孢素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒（肌病的非独立易患因素）。⑦剂量过大。

在启用他汀类药物时，要检测肝脏转氨酶（ALT、AST）和CK，治疗期间定期监测复查。一旦患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK＞10×ULN，应停止他汀类药物治疗。当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3×ULN～10×ULN），应进行随访，每周检测CK水平，直至排除药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药）。如果患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。

大剂量他汀类增加新发糖尿病风险。2011年Preiss等在JAMA杂志上发表的一项荟萃分析显示与中等剂量的他汀类相比，大剂量他汀类增加新发糖尿病风险（比值比为1.12），但同时显著减少新发心血管疾病的风险。尽管他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，但其绝对风险很小，与他汀类药物的心血管保护作用相比，新增糖尿病风险的意义更小。在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物，特别是对有中度至高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类药物的应用方案和地位无须更改。由于老年人群使用他汀类药物增加新发糖尿病的风险高于年轻人群，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量他汀类药物时，需要注意监测血糖变化。

药物的联合治疗：他汀类药物存在“6”定律，即他汀类剂量加倍，LDL-C降幅仅增加6%，不一定能使LDL-C水平达标，而随着剂量的加大，药物的不良反应和费用随之增加；同时，即使他汀类使LDL-C水平达标，仍存在发生严重大血管事件的残留风险，并且糖尿病患者的残留风险高于非糖尿病患者。高TC和低HDL-C水平（糖尿病血脂异常的特点）均为独立于LDL-C的心血管事件预测因子。在他汀类治疗基础上加用其他种类的调脂药，可进一步降低LDL-C水平，纠正高TC和低HDL-C水平。加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，能从内源和外源2条途径控制胆固醇水平，使LDL-C进一步降低15%～20%。且依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，两者合用不会发生有临床意义的药物间相互作用，安全性和耐受性良好。

（2）贝特类：亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶（LPL）、ApoAⅠ和ApoAⅡ基因的表达，以及抑制ApoCⅢ基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。

临床上可供选择的贝特类药物有：非诺贝特（片剂0.1g，每日3次；微粒化胶囊0.2g，每日1次）；苯扎贝特0.2g，每日3次；吉非贝齐0.6g，每日2次。贝特类药物平均可使TC降低6%～15%，LDL-C降低5%～20%，TG降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%。其适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。

FIELD试验观察了非诺贝特和安慰剂对2型糖尿病患者的疗效，虽然主要终点未见显著差异，但非诺贝特使非致死性心肌梗死的风险降低24%，血管再造风险降低21%，并能减慢心血管病变的进程。作为独立终点，贝特类对病死率影响不明显。此类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。对于混合脂质异常患者联合使用他汀类和贝特类药物治疗时，选择非诺贝特和非诺贝酸更安全，因为两者均不抑制他汀类的葡萄糖苷酸化。

（3）胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂依折麦布口服后被迅速吸收，且广泛地结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。依折麦布可使血清LDL-C水平降低约20%，与他汀类联合使用时，对LDL-C有协同降低作用；依折麦布可使TG降低8%，HDL-C升高1%～4%。常用剂量为每日10mg。依折麦布主要用于辅助他汀类降低LDL-C，对于他汀类不耐受患者，依折麦布可作为初始降脂药物，并可与胆酸螯合剂、贝特类、烟酸及Ω-3脂肪酸等联合使用。最常见的不良反应为头痛和恶心。

（4）烟酸类：烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。烟酸对所有类型的脂质异常均有益，可与他汀类联用治疗混合型脂质异常，尤其对HDL低或Lp（a）高的患者有益。建议优先选择缓释烟酸，因其较普通烟酸纯度更高，耐受性更好，肝毒性更低。烟酸的皮肤潮红不良反应比较突出，往往影响其继续用药，25%～40%或更高比例的患者因此停药，是烟酸停药的主要原因。缓释烟酸的潮红反应更少，强度和持续时间也较速释烟酸弱和短。烟酸缓释片常用量为1～2g，每日1次。一般临床上建议，开始用量为0.375～0.5g，睡前服用；4周后增量至每日1g，逐渐增至最大剂量每日2g。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。

（5）胆酸螯合剂：主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。常用的胆酸螯合剂有考来烯胺（每日4～16g，分3次服用）、考来替泊（每日5～20g，分3次服用）。通常需与他汀类联合使用，对于无法耐受他汀类的患者，此类药物可与依折麦布联合使用，但TG＞4.5mmol/L的患者禁用，因其可加重高甘油三酯血症。常见不良反应有胃肠道不适、便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌证为β脂蛋白血症和TG＞4.52mmol/L（400mg/dl）；相对禁忌证为TG＞2.26mmol/L（200mg/dl）。

5.抗血小板治疗　根据药理学的机制不同，抗血小板药物可分为抑制花生四烯酸代谢的药物，如阿司匹林、奥扎格雷；二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂即噻吩并吡啶类，按其研发与上市时间分为三代：一代为抵克利得，二代为氯吡格雷，三代普拉格雷及新型替卡格雷、坎格格雷、依利格雷等；血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂，包括阿昔单抗、替罗非班、拉米非班、埃替非巴肽等；磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，包括双嘧达莫、西洛他唑等。

（1）抑制花生四烯酸代谢的药物：花生四烯酸（AA）是合成血栓素（thromboxane A2，TXA2）的前体物质，TXA2可作用于血小板和血管，使血小板聚集。通过阻断AA代谢生成TXA2能有效地抑制血小板激活，从而抑制血栓的形成。按作用环节不同将抑制AA代谢的药物分为环氧化酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂以及TXA2/PGH2受体拮抗剂。

1）环氧化酶抑制剂：阿司匹林是心脑血管疾病抗血小板治疗的基础药物，通过不可逆抑制合成前列腺素和血栓素所必需的环氧化酶活性，减少血小板聚集。若无禁忌证，所有具有心脑血管事件史的T2DM患者均应服用小剂量阿司匹林（每日75～150mg）进行二级预防。具有使用阿司匹林适应证但不能耐受治疗者，可应用氯吡格雷替代（每日75mg）。一般认为，若患者10年心血管风险＞10%，即可因使用小剂量阿司匹林而获益。据此，对T2DM患者应用阿司匹林进行一级预防做出如下推荐：①对于既往无心血管病史的50岁以上男性与60岁以上女性T2DM患者且伴有至少1项其他危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、早发冠心病家族史及蛋白尿）者，若其不存在出血性并发症的高危因素（既往有胃肠道出血史或消化性溃疡病史，或正在服用非甾体类抗炎药物或华法林等增加出血风险的药物），建议服用小剂量（每日75～150mg）阿司匹林进行一级预防。若不能耐受阿司匹林治疗，可考虑应用氯吡格雷替代（每日75mg）。②不推荐心血管危险水平较低（50岁以下男性与60岁以下女性且无其他主要危险因素）的T2DM患者常规应用阿司匹林预防心血管事件，此类患者应用阿司匹林后发生出血性并发症的潜在风险可能超过其心血管获益。③在获取更多新证据之前，可以考虑为中度心血管风险的T2DM患者（即50岁以下男性或60岁以下女性且伴有1项或多项危险因素，或不伴其他危险因素的50岁以上男性和60岁以上女性）应用小剂量阿司匹林（每日75～150mg）预防心血管事件。

2）TXA2合成酶抑制剂：TXA2合成酶抑制剂可以选择性地抑制TXA2合成酶，减少TXA2的生成，进而抑制血小板的聚集。此类药物有奥扎格雷、达唑氧苯等。奥扎格雷可减少脑血栓形成和促进血溶解，有利于栓塞的血管再灌注以及急性脑梗死患者受损的神经细胞存活和功能的恢复。

（2）ADP受体拮抗剂（噻吩并吡啶类）：ADP受体拮抗剂与血小板膜表面ADP受体结合后，阻止了与ADP受体相偶联的GPⅡb/Ⅲa受体的结合位点暴露，使配体无法结合，血小板的聚集受到抑制。ADP受体主要有两种亚型：P2Y1和P2Y12；与P2Y1相比，ADP与P2Y12结合后，能触发形成稳定、持久的血小板聚集效应。所以选择性的P2Y12拮抗剂是腺苷受体拮抗剂研究的重点。

1）氯吡格雷：噻吩并吡啶抗血小板药物通过阻滞血小板表面的ADP受体，抑制继发性ADP介导糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物活化，减少血小板聚集。另外，此类药物抑制血管切应力引起的血小板聚集，并对血小板性血栓产生解聚作用。目前，常用的噻吩并吡啶类药物为氯吡格雷。CLARITY-TIM I28研究显示，氯吡格雷作为ST段抬高性心肌梗死（STEM I）抗血栓和阿司匹林的辅助治疗，使其心血管病病死率、心肌梗死及缺血的复发率降低20%，在不增加大出血风险的同时，明显改善梗死相关血栓。

2）第三代噻吩并吡啶类：氯吡格雷疗效的个体差异性大，因此近年研发了一些新型噻吩并吡啶类药物。普拉格雷是一种三代噻吩并吡啶类药物，其机制通过拮抗血小板表面P2Y12抑制血小板活化聚集。研究证实，普拉格雷可产生更高效的活性代谢产物，血小板抑制作用更显著。

3）新型ADP受体拮抗剂：由于氯吡格雷起效较慢，普拉格雷可提高疗效，但出血风险增加限制了其临床应用。近年研发了新型ADP受体拮抗剂，如替卡格雷、坎格雷洛、依利格雷等。替卡格雷与噻吩并吡啶类不同，经胃肠道迅速吸收，不受肝功能代谢的影响。且与其他噻吩并吡啶类作用位点不同，通常是可逆的。替卡格雷的半衰期短、作用可逆，更适合于急诊及冠状动脉血运重建术的治疗。坎格雷洛静脉给药，并与ADP受体可逆性结合，无须代谢转化直接起效。CHAMPION PCI研究显示，血管重建前应用坎格雷洛，并未减少其血管内血栓的概率，此外，坎格雷洛的大出血率偏高。因此，在PCI治疗前后应用坎格雷洛未有更多获益。在缺血性心脏病时，依利格雷是一种活性药物，无须通过代谢直接起效。依利格雷在改善缺血性心脏病介入治疗后预后的影响需进一步研究证实。

（3）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂通过阻断血小板聚集的最终共同径路，预防纤维蛋白原与血小板交联，或抑制其受体，发挥抗血小板聚集作用。该类药物由于强大的抗血小板聚集作用，与任何抗血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险，主要用于高危冠心病患者、有明显血栓形成倾向者或高危急性冠脉综合征患者行PCI时。阿昔单抗是FDA批准的第1个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，抑制血小板的作用明显。

（4）磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：双嘧达莫具有抗血小板和血管扩张作用，其抗血小板作用涉及多种机制，包括抑制环腺苷酸磷酸二酯酶活性、阻断腺苷摄取，引起血小板中腺苷酸增加，从而抑制信号转导。临床上主要用于血栓栓塞性疾病。

西洛他唑是一种可逆的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过升高cAMP水平而扩张动脉、抑制血小板聚集。西洛他唑通常用于治疗周围血管病导致的跛行，也可用于接受PCI患者的抗血小板治疗。

（5）抗血小板药抵抗：在服用抗血小板药期间仍发生血栓形成事件的现象被称为“抗血小板药抵抗”。确切地说，抗血小板药抵抗是指抗血小板药在体外不足以抑制血小板聚集。抗血小板药抵抗可分为临床抵抗和实验室抵抗，前者是指在服用抗血小板药期间出现缺血性血管事件；后者被定义为TXA2并未随着血小板环氧合酶（cyclooxygenase,COX）-1的抑制而减少生成，噻吩吡啶类药物的实验室抵抗则是指阻断P2Y12受体信号转导后并未起到抑制ADP介导的血小板聚集作用。抗血小板药抵抗的确切原因尚无定论，生物利用度下降、基因多态性、其他血小板激活通路被激活、循环血小板增加以及与抗血小板药抵抗状态有关的多种因素，都可引起血小板抑制的不足而导致抗血小板药抵抗。

在抗血小板药抵抗的治疗方面，应基于现有的可能发生机制，通过控制相应的影响因素或改变抗血小板药治疗来减轻其对患者的不良影响，如选择药物加量、更换药物或联合用药，并且需注重个体化治疗。

在抗血小板药抵抗的预防方面，需要医患双方共同努力。医师需加强健康宣教，在制定治疗方案时应谨慎为之，对于有争议的药物联合应用需权衡利弊后做出选择，尽量避免医源性抗血小板药抵抗的发生。患者需增加依从性，按照正确的防治理念严格实施二级预防，不随便停药或减量。

糖尿病与心脑血管疾病紧密相关，早期强化干预治疗可减少糖尿病大血管事件及死亡事件的发生。为预防大血管病变的发生，需要对糖尿病患者多重的心血管危险因素进行干预，干预治疗应个体化。

（葛军　俞春芳）