糖尿病视网膜病变血管损害机制

【概述】

糖尿病视网膜病变是工作年龄人群第一位的致盲性疾病，也是中老年龄段主要致盲眼病之一。DR是糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。随着我国国民经济快速增长和人们生活方式的改变，糖尿病患者迅速增加，2010年发表的数据表明我国20岁以上糖尿病患者已超过9 200万，是全球糖尿病患者人数最多的国家。随着糖尿病患者病程的延长，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高。研究显示在病程小于10年的1型糖尿病患者中，有超过50%的患者已有背景型（非增殖期）糖尿病视网膜病变（background diabetic retinopathy,BDR）。病程15年者，发病率接近100%；病程20年以上，40%～60%的患者有增殖期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy,PDR）。国际糖尿病研究所Cohen（1994年）资料显示，25%的2型糖尿病在诊断时即可发现BDR，每年大约增加8%。目前在我国，DR在糖尿病患者人群中的患病率为24.7%～37.5%，其中增殖期视网膜病变比例在3.3%～7.4%。

【病因和发病机制】

DR的患病率与糖尿病病程有关，血糖水平的增高是公认的危险因素。DCCT研究显示对于入组前没有视网膜病变的1型糖尿病患者，强化治疗组的视网膜病变的发生率低于常规治疗组；已经存在视网膜病变的患者，强化组PDR的发生也明显减少。UKPDS研究也证实严格控制血糖可降低2型糖尿病微血管并发症的患病率。与DR相关的危险因素还有高血压、高血脂、蛋白尿与肾疾病，其中高血压被认为是视网膜病变的重要预测因子，而蛋白尿是严重视力丧失的重要预测因子。除此以外，视网膜病变的发生发展还与不良嗜好有关，例如吸烟、饮酒。其他的风险因素包括妊娠，体重指数，维生素D，染色体lP、3和9，ALR2。

毛细血管扩张和高通透性、基底膜增厚、内皮细胞和周细胞丧失、毛细血管局部阻塞、动静脉短路的形成与血管异常被认为共同导致视网膜缺血，推测视网膜缺血是视网膜病变发病机制的第一步。黏附分子及其配基过度表达，加重内皮细胞损伤及微血管栓塞，很可能是导致视网膜病变发生中进展性微血管病变的重要因素之一。缺血可能代偿性刺激新生血管形成。另外动物研究提示多元醇途径的激活是糖尿病视网膜病变的致病因素。

【临床表现、分期及糖尿病性黄斑病】

1.临床表现及诊断（图1-6）　早期出现视物模糊，随视网膜病变加重逐渐视力下降，有时伴视野缺损，严重的失明。诊断DR最常用的两个方法是散瞳后眼底照相和裂隙灯生物显微镜下眼底检查。黄斑水肿检查建议采用光学相干断层成像（OCT）和荧光素眼底血管造影（FFA）；新生血管检查必要时可用FFA。

图1－6　糖尿病视网膜病变眼底分期及表现

Ⅰ～Ⅲ为单纯型（NPDR），Ⅳ～Ⅵ为增殖型（PDR）

（1）非增殖期（单纯型，NPDR）DR眼底表现：①Ⅰ期（轻度），有点状出血和毛细血管瘤样膨出，是DR的特征性改变。②Ⅱ期（中度），合并有出血、硬渗和（或）棉絮斑。成群毛细血管闭塞导致视网膜内斑状出血形成，斑状出血提示视网膜深层梗死的存在。神经纤维层的梗死灶，因轴突的轴浆流中断运输物质累积，造成末端肿胀，形成了棉絮斑。③Ⅲ期（重度），出现视网膜内微血管异常（intraretinalm icrovascularabnormatities,IRMA），又称增生前期改变，每象限视网膜内出血≥20个出血点，或者至少2个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1个象限视网膜内微血管异常（IRMA）。这些微血管异常为毛细血管床或吻和支的扩张部分，也可以是新发生的血管芽，检眼镜下呈树墩状或末端尖形扩张，FFA下容易识别。

（2）增殖期DR眼底特点：以视网膜或视盘出现新生血管为标志。①增生早期（Ⅳ期）视网膜或视盘新生血管，在严重的非增殖性糖尿病性视网膜病变，有较多的棉絮斑、IRMA、静脉串珠、广泛的视网膜出血和微血管瘤，若不及时治疗，血管病变将不断加剧，视网膜组织严重缺血缺氧，视网膜血管壁萌发新生血管。视盘上及其附近一个视盘直径范围的新生血管称为视盘新生血管（new vessels on the disc,NVD），视网膜其他任何部位的新生血管称为视网膜新生血管（neovessels elsewhere,NVE）。早期新生血管位于视网膜平面内，以后可穿过内界膜，突出于内界膜之外而与玻璃体接触。NVE常发生于视网膜正常区域和毛细血管闭塞区域的交界处，开始呈芽状，逐渐长大成网状，FFA显示随时间延长新生血管大面积荧光渗漏，常沿主干血管生长。②纤维增生期（Ⅴ期），以纤维增生膜为特点，胶质细胞将占主要成分。纤维膜与视网膜血管粘连紧，部分后脱离的玻璃体牵拉纤维组织，造成玻璃体积血和牵引性视网膜脱离。纤维膜常沿视盘和主干血管生长。③增生晚期（Ⅵ期），以发生纤维血管膜和牵拉性视网膜脱离或混合性视网膜脱离为特点，可合并玻璃体积血，也包括虹膜的新生血管。

2.分期　糖尿病视网膜病变依据散瞳后检眼镜可观察的指标来分级，国际临床分级标准如表1-7。

3.糖尿病黄斑水肿　黄斑区是眼内中心视物最敏感的部位。在患有视网膜病变时，黄斑区有渗出、水肿、出血、微血管瘤、硬性渗出和IRMA等多种病变，这些病变与整个视网膜病变程度相一致。糖尿病性视网膜病变进入增殖期，70%均可见黄斑病变，视力良好的黄斑病变患者3年视力丧失的危险性是24%。

表1-7　糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准（2002年）

DR黄斑水肿的眼底特点：①临床有意义的黄斑水肿（CSME），黄斑区有出血点，通常有环行或三角形硬渗，FFA显示局部早期分散的强荧光点，后期渗漏，液体来自毛细血管瘤样膨出。②弥漫性黄斑水肿，黄斑区毛细血管造影晚期广泛渗漏，通常看不到毛细血管瘤样膨出，常无硬渗，黄斑区视网膜弥漫性增厚，可以有视网膜内囊性改变。③缺血性黄斑改变，弥漫型和局限型黄斑渗漏均合并黄斑缺血，FFA可见黄斑内拱环毛细血管网部分消失或拱环无血管区扩大。

糖尿病黄斑水肿分型采用国际分类（表1-8）。

表1-8　糖尿病黄斑水肿分级（2002年）

【治疗】

1.控制血糖　良好的血糖控制能帮助阻止糖尿病视网膜病变的发生，延缓增生期病变的进程，对DR的预后非常重要。具体降糖治疗措施见相关分册。

2.控制血压　良好的血压控制可以缓解视网膜病变的进展，各种指南推荐的血压控制目标不一，目前英国和加拿大的推荐目标是血压＜130/80mmHg，我国《中国2型糖尿病防治指南》（2013年版）推荐的血压控制目标目前也是相同。降压药物中血管紧张素转换酶抑制剂对DR的治疗有意义。同时降低血脂水平可降低DR的发生发展。

3.其他药物　包括改善血液循环、血流变的药物。

（1）羟苯磺酸钙（导升明）：是我国较早引入治疗糖尿病视网膜病变的药物，化学结构为2，5羟基丙磺酸钙。它主要具有降低毛细血管通透性，降低血液黏度及降低血小板聚集性的作用。导升明口服为500mg/次，每日2～3次，3个月为一疗程，也可以长期服用。其他同类产品有可元（50mg/次，每日3次）、多贝斯（500mg/次，每日3次）、昊畅（500mg/次，每日3次）。

（2）胰激肽原酶：怡开120u片/次，每日3次或广乐120u/次，每日3次，口服。

（3）递法明（迪拉雷100）：是欧洲野生越橘的花青素苷提取物加入β胡萝卜素组成。此药能保护血管、降低血管通透性、增加血管壁抗力，具有抗氧化作用，特别有助于视紫红质的再生过程，提高暗适应能力。

（4）活血化瘀中药：银杏提取物主要为银杏黄酮苷等，具有保护血管、舒张软化血管、改善微循环、调节血脂等作用。

4.眼科治疗

（1）激光光凝治疗：是眼科的一种独特治疗。主要的原理是利用激光能被眼内色素所吸收，由光能转化为热能，使光凝处组织破坏瘢痕化。主要治疗机制：①破坏了视网膜外层耗氧量最高的光感受器和视网膜色素上皮，使内层得到更多的营养。②使视网膜萎缩薄变，使脉络膜营养更容易进入视网膜。③破坏了视网膜无灌注区，减少了因缺血诱导而产生的各种新生血管生长因子。④光凝去除渗漏的微血管瘤和扩张的毛细血管，减少了渗漏和水肿。⑤光凝使血管收缩，加上上述的综合因素，使渗漏减少。

光凝治疗的适应证：①广泛视网膜光凝术（PRP），增生型或增生前期的DR。②黄斑光凝，又分为局灶性光凝、格栅状光凝。局灶性光凝适应证为微血管瘤或毛细血管扩张引起的局限性渗漏水肿。格栅状光凝适应证为弥漫性水肿。

（2）玻璃体切割术：适用于①反复发生玻璃体积血，而不能自行清除时。②黄斑区牵拉性视网膜脱离。③视神经受牵拉。④较大的黄斑前出血。⑤进行性增生血管纤维膜。⑥部分条件功能尚好的虹膜新生血管或新生血管性青光眼。

根据糖尿病眼底病变的不同分级分别选择上述治疗方法，可联合抗VEGF（血管内皮生长因子）或糖皮质激素治疗（糖尿病视网膜病变治疗流程见图1-7）。

【其他糖尿病性眼病】

1.糖尿病性视神经病变　糖尿病尤其已发生DR者常发生糖尿病性视盘病变（diabetic papillopathy,DP）、前部及后部缺血性视神经病变、视盘新生血管形成等。主要表现为视力突然减退，视野缺损、偏盲，视盘水肿，盘周有出血、渗出，晚期有视神经萎缩。治疗除控制血糖外，还可采用改善微循环药物及支持治疗。

图1-7　糖尿病视网膜病变治疗流程

注：DR为糖尿病视网膜病变；DME为糖尿病黄斑水肿；CSME为临床有意义的黄斑水肿；VEGF为血管内皮生长因子；PRP为广泛视网膜光凝术

2.糖尿病性白内障　白内障是糖尿病的一种重要眼病，包括三种类型：代谢性或雪片性白内障、老年性白内障、继发性白内障。代谢性白内障主要见于年轻的、控制不良的糖尿病患者。老年性白内障是糖尿病患者最常见的白内障。治疗主要是白内障手术治疗和晶体植入术。

3.糖尿病性眼肌麻痹　糖尿病患者常见第Ⅲ对脑神经受累，其次是第Ⅵ对脑神经。主要表现为复视，可合并有同侧的头痛或眼痛。双侧视神经麻痹少见，可出现于多发的脑神经病变。功能完全恢复常需要1～9个月。需要考虑与其他病因如重症肌无力、Graves病、带状疱疹、脱髓鞘疾病、原发或转移性脑肿瘤和低血糖鉴别。治疗主要是对症、减轻复视，包括暂时遮盖患眼。全身治疗可用改善微循环药物如胰激肽原酶（怡开120U/次，每日3次或广乐120U/次，每日3次，口服）、羟苯磺酸钙（可元50mg/次，每日3次，或多贝斯500mg/次，每日3次，或昊畅500mg/次，每日3次）和营养神经药物如甲钴胺（0.5mg/次，每日3次，口服）。可合并针刺治疗，必要时用少量止痛药。

4.青光眼　对于开角性青光眼患者，局部应慎用β受体阻滞剂，可能掩盖低血糖症或影响合并存在的心血管疾病。必要时可用乙酰唑胺片（250mg/次，每日2～3次）或其他的碳酸酐酶抑制剂，此类药物可引起酸中毒，需监测电解质。

新生血管性青光眼是晚期并发症，较难用药物或手术控制，患眼不但可完全失明，而且疼痛难忍，是并发症中最令人头痛的问题。

对于虹膜新生血管的处理推荐：如果屈光间质透明的程度允许光凝，应立即行PRP治疗，以促使虹膜新生血管退化，PRP是促使周边缺血性新生血管退行的关键性治疗。术前给予抗VEGF治疗可以减少术中出血，可短期内提高新生血管消退率（不是永久性的），一旦有房角新生血管，可以使用抗VEGF药物来控制新生血管性青光眼的发生和发展。目前临床有4种抗VEGF制剂：雷珠单克隆抗体、贝伐单克隆抗体（标签外用药）、阿柏西普、康柏西普。抗VEGF治疗需要反复注射，其治疗的模式尚在多项随机对照试验中进行探索。推荐在以下情况下应进行抗VEGF重复治疗：水肿持续威胁或累及黄斑中心，包括以下任一种，OCT显示中心视网膜厚度＞250μm，尚未完成激光治疗（针对黄斑水肿区域内仍然存在或新出现的毛细血管微动脉瘤样膨出）。抗VEGF治疗后水肿消退再次评估黄斑水肿类型，如果是临床有意义的黄斑水肿，尚存在血管瘤，建议对血管瘤进行直接局部光凝。

抗VEGF并发症：其最常见的眼部严重不良反应包括眼内炎和眼内压升高，其中眼内炎发生率很低，发生眼内压升高的比例与激光治疗相当。

【预后及随访】

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者最严重的眼部并发症，是糖尿病患者主要致盲病因，一旦失明，很难复明，应引起高度重视。不同医院根据自身医疗资源进行早期筛查早期治疗，医疗资源匮乏的医院应尽早转诊，为患者争取早日治疗，具体随访流程及内容见图1-8。

图1-8　糖尿病视网膜病变随访流程及内容

表1-9　不同类型糖尿病患者接受眼科检查首诊和随访建议

注：NPDR为非增殖期糖尿病视网膜病变；DPDR为增殖期糖尿病视网膜病变

1.随诊时间安排和内容　糖尿病患者应在随诊中筛查视网膜病变，对于不同类型的糖尿病，开始筛查视网膜病变以及随诊的时间安排也有所不同。建议青春期前或青春期诊断的1型糖尿病在青春期后（12岁后）开始检查眼底（表1-9），之后应每年随诊，青春期后发病的患者一旦确诊即进行视网膜病变筛查。对于2型糖尿病应在确诊时开始筛查眼底病变，每年随诊1次。对于妊娠合并糖尿病或妊娠糖尿病应在妊娠前或妊娠初期3个月开始筛查。首诊应了解糖尿病病史及治疗情况，具体内容包括：①糖尿病病程。②既往和当前血糖控制（糖化血红蛋白）和生化检查结果。③药物（胰岛素、口服降糖药、降压药、调脂药和全身抗凝药）。④全身病史（如肾脏疾病、高血压、妊娠）。⑤眼病史，眼和全身手术史。初次体检包括视力、眼压、裂隙灯生物显微镜、眼底检查，必要时行前房角镜检查（例如，发现虹膜新生血管或者眼压升高时）。视力出现损伤，不具备诊断和治疗资源的医院应向有资源的医院转诊；如果患者得不到充分的视网膜评估，则应交由眼科医师和眼底病科医师进行检查。

2.DR筛查内容和执行医院的建议　DR的初级筛查可由全科医师或经过培训的社区人员进行，非眼科人员进行筛查可通过视力检查，一旦视力≤0.63（20/30或4.8），患者出现突发的视力下降以及视物模糊应进行及时转诊。

资源（“资源”指眼科设施）匮乏的医院：仅能做视力检查，视力检查者应接受培训。

资源有限的医院：可以进行直接或间接眼底镜检查或眼底照相，能够对DR进行分期。最好是由眼科医师进行，如果无眼科医师，可以由经过培训的全科医师进行。

资源充足的医院：具备各种眼底照相、FFA、OCT及治疗设备，可以对严重视网膜病变进行评估和干预。