降尿酸药物治疗

饮食控制是高尿酸血症的基础治疗措施。80%的嘌呤在体内生成，仅20%来自饮食，因此大部分高尿酸血症不能仅凭饮食控制得到完全控制。严格控制饮食只能降低70～90μmol/L血尿酸，过度控制则有害健康。因此，对于部分高尿酸血症患者的治疗，药物干预必不可少。

1.抑制尿酸生成药物

主要用于尿酸生成增多型高尿酸血症、有新近出现的肾结石患者、中度以上肾功能不全或因不良反应不能耐受促尿酸排泄药物。

（1）别嘌醇（A llopurinol）：为最早批准使用的黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，在高尿酸血症的治疗领域发挥着重要作用。黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢中的重要酶，别嘌醇及其代谢产物通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶活性，使得次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，进而降低血尿酸水平；此外，别嘌醇还能抑制黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转换酶，抑制体内新的嘌呤的合成。由于别嘌醇的作用机制是通过抑制尿酸生成，因此不难理解，别嘌醇主要对于尿酸生成增多型高尿酸血症疗效明显。此外，研究发现，别嘌醇在大剂量时尚能降低血管内皮细胞氧化应激，改善内皮细胞功能。对于高尿酸血症，在药物治疗同时仍需饮食控制，碱化尿液，多饮水。

别嘌醇治疗时宜小剂量起始，一般推荐每日1～2次，每次50mg，作为起始剂量，以后每周增加50～100mg；以能将血尿酸水平降至正常的最低剂量作为使用剂量，每日最大剂量为600mg。启动别嘌醇治疗后一般每2周监测1次血尿酸，如血尿酸水平已经达到正常水平，则不再增加剂量。对于肾功能不全患者，别嘌醇宜减量，如eGFR＜60m l/min时，别嘌醇的推荐剂量为50～100mg/d；当eGFR＜15m l/m in时，禁用别嘌醇。

别嘌醇的主要副作用是胃肠道反应（腹痛、腹泻等）、皮疹、发热、肝损、骨髓抑制等。临床约5%的患者不能耐受不良反应而停药，用药过程需监测肝功能、血常规。重症药疹（包括剥脱性皮炎、重症多形红斑、中毒性表皮坏死松解症）是别嘌醇严重的不良反应，致死率高，严重不良反应的发生与别嘌醇剂量相关，对于肾功能不全及使用利尿剂的患者，发生严重不良反应的风险进一步增加。尽管在别嘌醇使用中强调小剂量起始，仍有发生超敏反应的风险。研究发现，HLAB5801基因与别嘌醇的严重皮肤不良反应高度相关。亚裔人群HLA-B5801的阳性率显著高于欧美，因此亚裔人群服用别嘌醇后发生剥脱性皮炎更多见。在台湾地区，所有患者在服用别嘌醇前必须进行HLA-B5801基因检测。《2012年美国风湿病学痛风诊治指南》中也建议亚裔人群在使用别嘌醇前检测HLA-B5801基因。在中国，由于HLA-B5801的检测在部分医院尚不能开展，且检测费用较高，故未做强制要求。但仍推荐有条件的医院和地区在使用别嘌醇前行HLA-B5801基因检测。

（2）非布司他（Febuxostat）：为新型、非嘌呤类、选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，较传统黄嘌呤氧化酶，其降尿酸作用更强。非布司他40mg/d的降尿酸效果与别嘌醇300mg/d相当。非布司他主要通过肝脏代谢，因此对于轻、中度肾功能不全者，使用非布司他无须调整剂量，对于重度肾功能不全患者是否需要调整剂量，目前尚无相关证据支持。非布司他不良反应的发生率也较别嘌醇低。非布司他的不良反应主要有胃肠道反应、关节痛、皮疹以及肝损害，重症药疹极罕见。

2.促进尿酸排泄药物

代表药物为丙磺舒、磺吡酮（苯磺唑酮）、苯溴马隆。其中苯溴马隆在我国最为常用。促尿酸排泄药主要通过竞争肾小管刷状缘的转运体，进而抑制肾小管对于尿酸的重吸收，降低血尿酸浓度。促尿酸排泄药物主要适用于尿酸排泄低下型患者或因副作用不能耐受抑制尿酸合成药物的患者。丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的患者，而苯溴马隆在轻度肾功能不全患者仍可使用。促尿酸排泄药物存在加重泌尿系统结石或增加泌尿系统结石的风险，因此对于已有泌尿系统结石的患者，禁用促尿酸排泄药物。

（1）苯溴马隆：是最常用的促尿酸排泄药物，降尿酸作用强，起始剂量每日1次，每次25mg，以后逐渐增加至每次50～100mg，每日1次，一般用药1周即可观察到血尿酸水平的明显下降。轻中度肾功能不全者仍可用，但禁用于严重肾功能不全（eGFR＜20m l/m in时禁用）。苯溴马隆副作用较轻微，主要是胃肠道反应，部分患者可有轻度粒细胞减少。

（2）丙磺舒：因其抑制肾小管弱酸性载体，从而抑制尿酸在肾小管近端的重吸收。因此，丙磺舒使用的患者必须保持肾小球滤过率不能低于60m l/m in，且尿液不能是酸性的。此外，丙磺舒尚有促进已有的尿酸盐结晶溶解的作用，因此主要用于频繁发作的痛风性关节炎及痛风石患者。

促尿酸排泄药物主要的不良反应有：尿酸性肾结石、胃肠道反应、过敏及皮疹。

需注意：上述降尿酸药物，无论是抑制尿酸生成药物还是促进尿酸排泄药物，在治疗起始时，可因血尿酸浓度急剧下降诱发痛风急性发作。对于急性炎症发作者，痛风急性期过后（炎症控制2周后）才考虑开始使用降尿酸药物。正在服用降尿酸药物治疗的患者如出现痛风急性发作，则不需要停药，在此基础上加用非甾体抗炎药或糖皮质激素控制急性炎症。为预防急性痛风性关节炎发作，可在服用降尿酸药物起始阶段加用小剂量的秋水仙碱。

3.促进尿酸分解药物

人类以及灵长类动物中因缺乏尿酸氧化酶，所以嘌呤的代谢产物最终是以尿酸形式存在。生物合成的重组尿酸氧化酶则弥补这一缺陷，使得在人体内尿酸能进一步分解为尿囊素，水溶性更高，更易排出。目前已有的促尿酸分解药物有Rasburicase（拉布立酶）和Pegloticase（聚乙二醇尿酸酶）。目前两个药物仅在国外上市，在中国尚未上市。其降尿酸作用强大而迅速，同时副作用也明显。目前拉布立酶仅限于肿瘤溶解综合征引起的继发性高尿酸血症，聚乙二醇尿酸酶用于常规治疗无效的慢性痛风。

4.碳酸氢钠碱化尿液

尿液pH增加时，尿酸盐溶解度增加，有利于尿酸从尿液排出；痛风患者适当服用碳酸氢钠碱化尿液，一般3g/d，分次口服，但尿液pH偏碱时钙盐结晶易于析出形成肾结石，推荐维持尿pH在6.2～6.9为宜。