弥漫性肺疾病的肺功能和血液气体变化

弥漫性肺疾病的“大世界”包含着众多的疾病，而相当大部分的病变发生在肺间质，统称为间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），间质纤维化是ILD的最重要组成部分。后者应该是病理学术语，但目前更多用于影像学的诊断，它们的共同特点是肺部病变呈双侧性弥漫性分布。ILD以弥漫性肺泡疾病为特征，因此有些学者认为称之为间质性肺疾病有误导之嫌，因为病变并非局限于肺泡与毛细血管壁之间，因而更确切地说，应称之为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）。在临床上，影像学的ILD与病理组织学的ILD所反映的肺疾病性质和病变累及部位不尽相同。

弥漫性肺疾患是广泛分布于两侧肺的疾病群的总称，病因多种多样，其病程从急性发作到慢性持续，几乎样样齐全。弥漫性肺疾患的诊断依据包括：病情发展、自觉症状、胸部影像、CT扫描、肺活检等。肺功能检查对诊断及治疗是否有帮助尚有很多争论。随着病理形态学特征的差异，通气功能障碍，气体交换障碍也必将导致低氧血症。弥漫性肺疾患的特点是极少引起阻塞性通气功能障碍。

有关肺间质纤维化的肺功能改变的研究始于1949年Baldwin的报道。当时的观点认为气体交换异常的基础是氧弥散功能的障碍和组织学上所见的肺泡壁的增厚。后来Austrian等将这一类型称之为肺泡－毛细血管阻滞综合征（alveolar－capillary block syndrome）。10年后（1962年）Finley等认为导致静息状态下氧弥散障碍要求肺泡毛细血管膜的厚度要比病理学上所见的厚度厚得多，因此认为该综合征的低氧血症是通气与血流灌注不匹配所引起。但这种病理生理变化可因弥漫性疾病的病因、发病机制和病程的不同而有差异。

一、弥漫性肺疾病的性质

这组疾病的病因极为复杂，因此起病、疾病的进展（急性或慢性），病变累及部位的不同都可能对肺的病理生理产生不同的影响（表5－1）。

二、弥漫性肺疾患的主要病理生理和肺功能异常

（一）通气功能障碍

多数弥漫性肺疾患的主要病变范围从细支气管到肺泡腔、肺泡间隔等肺实质、肺间质，具体说就是肺泡腔内有渗出物、细胞充填。继之炎症细胞浸润肺泡壁、细支气管，进而引起成纤维细胞增生，原有结构重建。这些反应都是弥漫性肺疾病的共同表现，只是在质和量上不同而已。这些病变的结果使肺弹性回缩力升高，并伴随肺顺应性下降、肺活量、全肺容量减少。

典型的限制性通气功能障碍以肺活量（VC）和含残气量（RV）的肺总量（TLC）减少为特征，而其中的RV正常或只有轻度减少。结果，TLC减少的比例通常小于VC，而且RV／TLC比率常常比较高。典型的FEV1减少与VC很相似，而FEV1／VC的比例正常或轻度增加。在许多情况下，肺组织容积或肺液均增加，但常规方法难于测出。

表5－1　常见弥漫性肺疾病的临床特点

CFA（cryptogenic fibrosing alveolitis）：隐源性纤维化性肺泡炎，即通常所称的特发性肺纤维化（IPF）；COP（cryptogenic organizing pneumonia）：隐源性机化性肺炎；P－LAM（pulmonary lymphangioleiomyomatosis）：肺淋巴管平滑肌肌瘤病

某些以气道为主要病变部位的患者，以及老年人、吸烟者有肺气肿的合并症，其1秒率有所下降，但在弥漫性肺疾患中，本来属于阻塞性通气功能障碍的DPB、LAM、部分尘肺和部分RA患者却是例外。此外，某些合并支气管哮喘的嗜酸细胞肺浸润、AGA等患者的1秒率也可能降低。

肺活量、全肺容量、残气量的减少很常见，但因病变进展的程度、发病方式的不同，其降低的程度也有差异。例如，急性间质性肺炎（AIP，原因不明或病毒性感染等）、巨细胞病毒肺炎、外源性过敏性肺泡炎发病时，以及IPF等的急性恶化期均能看到这些肺功能改变。另一方面，IPF、进行性系统性硬化（PSS）等呈慢性病程的病例，随着细胞浸润、纤维化、原有结构重建的发展，其肺活量、肺容量也下降，但在病变的初期，这些指标一般是正常的。

弥漫性肺疾患的小气道大多受累，这一点现在已明确，最近有很多报道指出肺功能检查中存在末梢气道障碍。弥漫性泛细支气管炎（DPB）、LAM自不必说，RA（引起闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎等）、结节病、过敏性肺炎、尘肺，甚至IPF，也存在末梢气道障碍。然而，显示末梢气道病变的各项指标（闭合容量、MEFV25、MEFV50、Cdyn的周波数依赖性等）的诊断及治疗意义不大。

（二）气体交换障碍

弥散功能低下是弥漫性肺疾患的特征。在无自觉症状，胸部影像未出现病变时即已存在，其后随着病变的进展而降低。肺弥散功能受病变分布的影响很大，就尘肺而言，显示弥漫性肺泡壁损害的石棉肺与主要呈散在性病变的矽肺比较，肺弥散功能降低更明显。此外，无原有结构重建，但有肺泡内物质蓄积的肺泡蛋白症，与肺活量下降相比，弥散功能下降更明显。弥散功能作为评价疗效和观察病程变化的指标是有价值的。同样，在鉴别DPB和肺气肿时，DPB很少有弥散功能低下，这也是肺弥散功能测定的价值所在。但是同其他指标一样，弥散功能缺少疾病特异性，并且在高度进展病例中的重复性仍然存在一些问题。

弥漫性肺疾患者通气功能障碍、弥散功能障碍，进而通气／血流比不均性增加导致低氧血症。在该疾患的慢性病程的初期，多数患者在安静时即有轻度的PaO2下降，但过度通气的刺激使PaCO2稍有下降，A－aDO2增大。PaCO2在高度纤维化，DPB、LAM、尘肺末期等低通气病例中是升高的。动脉血气分析的参数作为弥漫性肺疾患的病理生理学异常的总指标，对启动治疗和预后判定都很重要。

表5－2列出了在日常临床中应鉴别诊断的弥漫性肺疾患及其肺功能的特点。其中关于BOOP是否应列入间质性肺炎范畴，还是应属于气道疾患目前尚有许多争论，其肺功能可有多种表现，但一般显示为限制性通气功能障碍。AIP相当于原因不明的所谓Hamman－Rich综合征。未能分类的间质性肺炎是一种临床常见的急性或亚急性疾病中应该高度怀疑为肺结缔组织病前期表现的疾病、药物性肺疾病、原因不明的范围广泛的疾病。其中多数在形态学上具有BOOP样的部分表现（Masson小体形成，肺泡内机化），而蜂窝肺形成倾向很小，细胞浸润明显，符合间质性肺炎改变。

表5－2　弥漫性肺疾病的肺功能改变

：确实；：可能性大；：有可能；＊即外源性过敏性肺泡炎

三、依据运动肺功能检出早期病变的可能性

多数弥漫性肺疾患即使在安静时无自觉症状和肺功能异常，但运动负荷可以加重原来的轻度功能障碍，因而可进行客观评价，也可进行早期诊断。但是不能简单化，因为高龄者，重症患者由于受到肺功能以外的运动制约，使之不能达到评价肺功能所需的最大负荷，为其缺点。简易的方法是测定3分钟、6分钟的步行距离、脉搏增加、氧饱和度的下降等指标。通常使用踏旋器，根据逐渐增加的运动负荷，客观地评价通气功能及其气体交换各项指标。一般来说，间质性肺疾患在轻度负荷后即出现弥散功能下降，而且由于（A－a）DO2增大，PaO2明显下降。PaO2的下降加快了肺毛细血管血流速度，弥散功能障碍更明显，通气／血流不均增大，分流样效应增大。

Fulmer报道了IPF的开胸肺活检的组织改变与生理学各指标的关系，结果表明肺活量，全肺容量，弥散功能与肺的纤维化、细胞浸润的程度无相关性，运动功能试验所显示的有关气体交换的指标，特别是ΔPaO2／ΔO2、Δ（A－a）DO2／ΔO2与肺纤维化的程度有相当明显的相关性。另外，也有报道BALF所发现的改变与运动负荷试验时气体交换各项指标有相关性，因此认为运动负荷试验对弥漫性肺疾患的早期诊断、治疗效果的确认都有价值。目前的运动肺功能的实施尽管很复杂，但仍被看作是测定弥漫性肺疾患肺功能及其储备功能的客观指标。

四、特发性肺间质纤维化（IPF）的呼吸生理变化

纤维化性肺泡炎时肺功能的主要异常是肺顺应性的降低，肺弹性回缩压增加。作为肺膨胀性减少的结果，潮气量特征性地减少。这时肺的通气只好靠增加呼吸频率来维持。VC越小，潮气量也就越小，呼吸频率也必增快。这两种机制的各自作用可以用静态压力容量曲线的指数数学功能来分析，其中类型因素为：K是推算出来的，原则上反映有功能的肺泡弹性力度。K值的测定不像肺顺应性，它不依赖于肺容量的绝对值。举例说，如果切除一侧肺，那么，肺顺应性将减其半，但K值不受影响。由于纤维化性肺泡炎时K值正常或只有轻度减低，因此认为有通气功能肺泡的膨胀性减小在肺容量限制中所起的作用甚微。实际上，肺的膨胀性可以从肺容量的检测结果得知，尤以肺总量为理想，但气道没有明显病变，肺活量（VC）测定即可。

一般来说，吸气时吸气肌最大用力与呼吸系统的弹性回缩平衡时就可以达到充分的充气点（即达到肺总量位）。肺纤维化时，在肺容量减少的情况下，吸气肌的最大努力是能够达到的，即使最大呼吸压与正常比较有轻度受损，但吸气肌仍然能够造成非寻常的负压以使肺充分充气。

在没有并发症的纤维化性肺泡炎患者，气道功能未受损，容量校正指数，如FEV1／VC或特异性气道传导性（sGaw）常高于正常。同样，从最大呼气流速容量曲线得到的指数也显示与绝对肺容量相关的呼气流速明显的超正常。所有的这些发现认为是在肺缩小和有功能肺泡数量减少情况下对气道的保护性代偿。虽然外周气道内及其周围炎症反应经常可以见到，但如果这些周围气道炎症的发生部位在肺泡疾病区，那么肺功能所受的影响就非常小。FEV1／VC比率是提示是否有功能性气道狭窄的最适当的指针。中老年人吸烟、慢性气道疾病和或肺气肿当然是比较常见的。并存有肺气肿的患者对肺容量的保护作用是明显的，但CO运送因子（TLco）的减少也比CFA患者明显得多。

UIP和NSIP引起气体交换障碍的机制争论了50多年，肺泡－毛细血管阻滞的概念设想在气体弥散过程存在一道屏障，但近30年来以通气／血流不匹配的解释举棋不定。最近的资料提示两者可能是相关的。动脉血气显示低氧血症伴肺泡动脉氧分压差（PA－aO2）增大和静脉血混杂（生理学分流）具有特征性。有些病人即使吸入100%的纯氧，PaO2也不能校正。用多惰性气体清除技术（multiple inert gas elimination，MIGET）可以进行通气／血流相关性的分析。纤维化性肺泡炎时即使弥漫性肺损害只造成小部分PA－aO2，但使用MIGET技术可见运动时PA－aO2明显增大。如果低氧血症惟一由通气／血流失衡引起，那么，由该技术得到的通气／血流比率分布即可以估计PaO2。这样的结果与实际测定的数值进行比较可见在静息状态下稍有差异，但运动时差异增大。其差异是由于氧弥散受损使PaO2进一步降低。在压力梯度最低的肺野，氧弥散的限制即可发生，因为这种压力梯度可以驱使氧从肺泡进入血液，而在压力梯度低的肺单位，通气／血流比率低于平均比率。这时，肺泡压与毛细血管压的平衡很可能是不完全的，而达到平衡的时间可能比氧弥散距离本身更为重要。运动时达到平衡的时间缩短是由于血液循环加快，特别是CFA时，肺部病变使患者肺毛细血管床容积明显减少，血流加速也就更为明显。

CFA患者每次呼吸时的TLCO几乎总是减少，它通常作为这种情况下的呼吸功能的最简单的测试方法。其减少的原因是个综合的因素，包括肺容量的减少和吸入气的分布不均。TLco的成比例减少通常比肺容量减少更明显，因此一氧化碳运送系数（Kco）通常也降到正常以下，不过少数病人的Kco仍可维持在正常水平。在正常患者，Kco与所测定的肺容量呈负相关。结果，数值上的正常值，其肺容量（TLC）可能仍不正常（即减少），这种情况常见于CFA。与Kco减少有关的主要因素大概是在纤维化进程中肺血管床的减少。CFA患者运动时Kco的减少以PA－aO2和血管阻力增加进行校正。

睡眠期间可见氧去饱和，但CFA患者相对比较轻，而醒觉时动脉血氧饱和度（SaO2）比较低的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，睡眠时SaO2下降非常明显。

静息呼吸功能障碍的致纤维化性肺泡炎患者运动过程呼吸功能恶化是基本的现象。与所做的功比较，过度通气为其特征。这主要由于通气／血流不匹配和生理死腔的增大，而且随着浅快的呼吸而加重，呼吸浅快是死腔增大的结果。最大运动（即最大氧耗量，VO2max）由循环因素和低氧血症所决定似乎比通气机制的影响更为明显。持续运动中氧的补充使VO2max和最大通气增加。

尽管肺活检标本的诊断价值仍不太明确，但许多报道显示活检标本的肺泡纤维化和细胞浸润的严重性与静息或运动时气体交换以及力学测定之间的相关性（表5－3）。在不同性质的病变，其特异相关性是不同的，但没有哪一种特殊试验的异常结果有助于区别显著的纤维化抑或炎症。

表5－3　特发性肺间质纤维化时病理学改变的程度与呼吸功能相关系数

（续　表）

＋：从不吸烟者；＊：P≤0．05，＊＊：P＜0．01，＊＊＊：P＜0．001，NS：无显著性差异；
TLco：一氧化碳运送因子，△PA－aO2：静息与运动时PA－aO2的变化，△SaO2：静息与运动时SaO2的变化，Kco：一氧化碳运送系数

胸部X线异常的严重性与气体交换的异常相关，但CFA患者的功能性试验一般比胸部X线平片更敏感。最近人们更多地把注意力转移到肺功能与高分辨CT影像的比较上。目前业已报道，CT扫描显示显著的“毛玻璃”样与网状阴影的病人的呼吸功能指数间存在相关性差异（表5－4），但这两种影像学改变的总体肺功能参数没有显著不同。

表5－4　特发性肺间质纤维化时高分辨CT类型与呼吸功能相关系数

＊：P≤0．05，＊＊：P＜0．01，＊＊＊：P＜0．001，NS：无显著性差异；TLco：一氧化碳运送因子，KCO：一氧化碳运送系数

在临床上，日常活动过程呼吸困难的严重性与VC和TLco呈负相关，而且与运动性氧去饱和直接相关。肺容量和TLco是评估肺间质纤维化的预后和治疗效果的最简单、最实用的指标。表明更为严重损害的程度是存活期的缩短，但静息时氧合作用和运动时氧去饱和均不影响存活期。因此，VC或TLco降低一年以上也与存活期的缩短有关，但氧合作用的恶化并无同等的预期价值。反之，原来VC比较低的患者对皮质激素的反应可能是比较好的，因为这些病人存在非常广泛的炎症病变。如果治疗3个月以后VC和TLCO有改善，预示着病人对皮质激素有比较长期的良好反应。然而，大多数患者即使给予治疗，其肺功能也进行性降低，VC和TLco降低的患者3年以上的观察表明这些指标比氧合作用的测定更为敏感，吸烟可能加速TLco的降低。

五、肺功能改变与弥漫性肺疾病的预后

弥漫性肺疾病严重程度的评估、治疗效果的观察、早期诊断的确立、根据肺功能估计疾病的预后等为大家最为关心的问题，石田等已在日本厚生省IIP（特发性间质性肺炎）调查研究班上做过各种疾病的大组病例报道。该报道认为，如果初诊时静息状态下肺功能测定结果显示：%VC低于80%，FEV1高于30%，%DLCO低于50%，PaO2低于60mmHg，PaCO2低于35mmHg或高于45mmHg均对于预后显著影响，提示预后不良。

肺纤维化病例的预后与肺移植实施的时间的关系特别重要，因此不仅要作临床诊断，而且希望在全国范围内开展对临床诊断病例和开胸肺活检确诊的病例预后的调查。

日本厚生省呼吸衰竭调查研究班的调查结果是：间质性肺炎病人家庭氧疗后的生存率为：1年62%，3年45%，5年27%，7年20%。如果单就肺纤维症而论，其预后估计更差。

多数弥漫性肺疾病患者在轻度运动后PaO2很容易降到60mmHg以下，这成为运动制约因素，对预后也有很大影响。现在长期氧疗的适应证定为60mmHg以下，但一般认为以运动肺功能参数为基础的氧气疗法可以提高运动能力，并进而改善预后。

目前肺功能检查在弥漫性肺疾患的诊治中的重要性已被影像学诊断和活体组织检查所超越，但对于其早期诊断、严重度的客观评估仍然是不可缺少的。从各疾患的病理形态学表现与肺功能检查各项指标的比较结果可见，今后仍有希望能够对弥漫性肺疾病作出早期诊断和预后的评估。从事弥漫性肺疾患诊治工作的医生目前很需要在床边进行简单的肺功能检测并作出评估。

（林耀广）

参考文献

1　Baldwin E de F，Cournand A，Richards DW．Pulmonary insufficiencyⅡ，A study of thirtynine cases of pulmonary fibrosis．Med（Baltimore），1949；28：1－25

2　Agusti C，Xaubet A，Roca J，et al．Interstitial pulmonary fibrosis with and without associated collagen vascular disease：results of two year follow up．Thorax，1992；47：1035－1045

3　Midgren B，Hansson L，Eriksson L，et al．Oxygen desaturation during sleep and exercise in patients with interstitial lung disease．Thorax，1987；42：353－356

4　Agusti AGN，Roca J，Gea J，et al．Mechanisms of gas－exchange impairment in idiopathic pulmonary fibrosis．Am Rev Respir Dis，1991；143：219－225

5　Wells AU，King AD，Rubens MB，et al．Long cryptogenic fibrosing alveilitis：a functionalmorphologic correlation based on extent of disease on this section computed tomography．Am J Respir Crit Care Med，1997；155：1367－1375

6　Wells AU，Rubens MB，du Bois RM，et al．Functional impairment in fibrosing alveolitis：relationship to reversible disease on thin section computed tomography，Eur Respir，1997；10：280－285

7　Fulmer JD，Roberts WC，von Gal ER，et al．Morphologic－physiologic correlates of the severity of fibrosis and degree of cellularity in idiopathic pulmonary fibrosis J Clin Invest，1979；63：665－676

8　Watters LC，King TE，Schwarz MI，et al．A clinical，radiographic and physiologic scoring system for the longitudinal assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis．Am Rev Respir Dis，1986；133：97－103

9　Chinet T，Jaubert F，Dusser D，et al．Effects of inflammation and fibrosis on pulmonary function in diffuse lung fibrosis．Thorax，1990；45：675－678

10　Cherniack RM，Colby TV，Flint A，et al．Correlation of structure and function in idiopathic pulmonary fibrosis，Am J Respir Crit Care Med，1995；151：1180－1188

11　Xaubet A，Agusti C，Luburich P，et al．Pulmonary function tests and CT scan in the manage ment of idiopathic pulmonary fibrosis．Am J Respir Crit Care Med，1998；158：431－446