肺脏移植治疗弥漫性肺部疾患

一、肺移植治疗弥漫性肺间质纤维化

弥漫性肺间质纤维化是一组异质性下呼吸道的弥漫性炎症性疾病。炎症侵犯肺泡壁和临近的肺泡腔，造成肺泡间隔增厚和肺的纤维化。肺泡壁的上皮细胞和毛细血管内皮细胞也发生病变，有时小气道和小血管也被累及。现在已知，肺间质疾病至少包括180多个病种，每种疾患均有各自的临床表现、肺功能改变和病理形态特征，但其共同的特点是这组疾病的基本病理改变是非感染性的炎症，临床病程均为缓慢进展、逐渐丧失肺泡－毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺间质纤维化，因呼吸功能衰竭而死亡。

临床表现为进行性加重的呼吸困难，开始为运动、劳累后气短，随着病程的进展，病人在休息时亦出现呼吸困难。体检时可在双侧肺底部听到响亮的“爆裂音”。有些患者可有杵状指（趾）。早期X线胸片上可呈磨砂玻璃样，以后表现为细结节样或网状结节样阴影，以及网状、蜂窝状阴影。肺功能的改变表现为，用力呼吸肺活量（FVC）、肺总量（TLC）下降，但不伴有气道阻力的增加，第1秒最大呼气量（FEV1）正常，残气量（RV）可正常，由于肺总量下降，残气量占肺总量的比值可能增加，表现为限制性通气功能障碍。由于肺血管阻力增高，使右心室的后负荷加大，久之形成肺心病，右心功能衰竭。

晚期弥漫性肺间质纤维化尤其是特发性肺纤维化是单侧肺移植的最理想的适应证，因为残留的自体肺顺应性差，肺血管阻力高，肺移植后，通气和血流均更多地转向顺应性好、血管阻力低的植入肺。人类可以依赖一侧肺而生存，所以只要植入肺通气和换气功能正常，就能明显缓解病人的呼吸困难。同时由于移植后肺血管床阻力降低，右心后负荷降低，改善了心脏功能。晚期弥漫性肺间质纤维化进行单侧肺移植的手术指征是：病人的生活质量因呼吸疾病而严重受损，如果不进行肺移植估计寿命不超过12～18个月，同时由于严重的限制性通气障碍，肺功能检查第1秒用力呼气量（FEV1）＜30%，12分钟步行短于500m，病人在静息状态下有心动过速、动脉血氧饱和度降低，病人需要频繁住院治疗而且住院时间逐渐延长，出现充血性心力衰竭等。

晚期弥漫性肺间质纤维化病人术前均需要吸氧才能维持生存，在肺移植术后3周内均可停止吸氧，恢复正常生活。PaO2在术后3个月不吸氧的状态下可达11．3kPa（85mmHg）以上，肺活量及时间肺活量均有明显改善，尤其是弥散功能（TLco）改善显著，术前平均1．4mmol／（min·kPa）增至术后的3．9mmol／（min·kPa）。肺血流灌注扫描证实，术后3周植入肺的灌注可达64%～90%。平均肺动脉压由术前的5．6kPa（42mmHg）降至术后的3．5kPa（26mmHg），肺血管阻力由术前436×10－5　N·s·cm－5降至术后的238×10－5　N·s·cm－5。

弥漫性肺间质纤维化基本上均采用单侧肺移植进行治疗，其主要原因单侧植入肺基本能满足患者生存的需要，同时使患者的肺功能水平接近正常，另外手术操作简单，又能节省供体器官。但是对于合并感染或已经有右心功能衰竭的病人，双肺移植或心肺联合移植更为适宜，而且单侧肺移植后肺功能的储备能力较差，双肺移植能最大限度地改善肺功能，避免通气血流的失衡，所以，只要患者能够耐受双肺移植手术的打击，同时又能得到合适的供体，也可以考虑施行双肺移植术。

二、肺移植治疗囊性肺纤维化

囊性肺纤维化是一种家族性染色体隐性遗传性先天性疾病，其主要特点是全身外分泌腺分泌紊乱，黏液分泌亢进，黏液凝聚，堵塞管腔，使管腔扩张、反复感染，继而纤维化，导致相应的器官功能障碍。临床上表现为慢性进行性肺部疾患，支气管内分泌物多且黏稠，使支气管阻塞，继发支气管反复感染，出现肺炎、部分肺不张、肺脓肿、支气管扩张等，引起肺脏间质纤维组织增生、纤维化。囊性肺纤维化的肺脏顺应性极差，由于肺泡间隔纤维化、增厚，使换气功能也受到影响，肺血管阻力增高，其肺功能的改变与晚期弥漫性肺间质纤维化病人的肺功能改变类似。

囊性肺纤维化多合并顽固的慢性感染，不适宜用单侧肺移植来治疗，因为在移植术后感染可因应用激素或大量的免疫抑制剂而被加重，同时残留的一侧自体肺可以在移植术后成为感染源，引起植入肺严重的致命性感染。囊性肺纤维化是双肺移植或心肺联合移植的手术适应证。加拿大多伦多肺移植组的临床实践证明，17例囊性肺纤维化病人在接受肺移植后，肺功能有明显改善，PaO2由术前平均7．2kPa（54mmHg）增加至术后的12．7kPa（95mmHg）；FEV1由术前平均0．9L（占预计值的26%）在术后1年增至3．3L（占预计值的103%）。肺动脉平均压术前为3．7kPa（28mmHg）移植术后降至2．9kPa（22mmHg），肺血管阻力由术前的286× 10－5　N·s·cm－5降至术后的194×10－5　N· s·cm－5。6分钟步行试验的距离明显增长。

三、肺移植治疗系统性疾病引起的肺弥漫性疾患

一般认为，患有系统性疾病的病人不宜接受肺移植，其主要原因是肺移植术后有使系统性疾病进展的危险，并可能增加移植术后的并发症。当系统性疾病累及肾脏和肝脏时，移植后应用免疫抑制剂可潜在地加重这些器官的损害。恶性肿瘤病人在移植后会因为应用免疫抑制剂而损害自身的免疫功能（免疫监视功能）使肿瘤复发或播散。

1994年美国德克萨斯大学医疗中心的Levine等报道了用肺移植治疗系统性疾病导致肺部损害的临床经验。其中4例结节病合并肺动脉高压病人，临床和实验室检查均未发现肺外结节病的证据。单侧肺移植后，限制性通气功能障碍和弥散功能明显改善，肺功能恢复接近正常，休息状态下的动脉血氧饱和度明显提高，通气和血流术后主要流向植入肺。该组治疗结果，1例病人在移植后15天死于放线菌病的全身播散，尸检报告未发现在植入肺中有复发性结节肉芽肿，其余3例分别在移植后存活3．8年、1．8年和1．5年。2例硬皮病合并严重肺间质纤维化和肺动脉高压，病人均有Raynaud现象、硬指症和轻度食管功能障碍，但肾功能和24小时肌酐清除率正常。在接受单侧肺移植后，其限制性通气功能障碍和弥散功能均有改善，在负重运动时，未出现氧的不饱和现象，通气和血流均流向植入肺。术后病人分别在3个月和2．8年无症状存活。

结节病是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病，患者的细胞免疫功能紊乱是其重要的发病基础。临床治疗首先采用肾上腺皮质激素，作用机制尚不十分清楚，但发现应用肾上腺皮质激素后，巨噬细胞释放的TNF－α、ROS等均明显下降，血清血管紧张素转换酶（sACE）和血清溶菌酶（SL）也有降低，表明肾上腺皮质激素抑制了活动性肺泡炎向肉芽肿的发展。

硬皮病是一种原因不明的结缔组织病，感染可能为其诱因。患者体内可测得多种自身抗体，属自身免疫性疾病。糖皮质激素和免疫抑制剂共同使用对缓解硬皮病的临床症状有一定益处。

这两种疾病在临床上均可采用免疫抑制剂和皮质激素进行试验性治疗。虽然硬皮病病人如合并有肾功能不全和高血压可能因肺移植后应用免疫抑制剂而加重，而且硬皮病还可以合并严重食管运动功能障碍，在肺移植术后引起植入肺的吸入性肺炎，在应用免疫抑制剂的情况下，会酿成致命性的危害，但是从某种意义上讲，肺移植术后应用免疫抑制剂与这些系统性疾病的常规临床治疗相一致。

Levine等报道了3例恶性肿瘤病人接受肺移植的临床经验，这3例病人分别患何杰金病4A级、急性淋巴细胞白血病和非何杰金淋巴瘤，其中1例曾2次接受异体骨髓移植，3例病人均接受过大剂量化疗，并且由博来霉素引起肺的间质纤维化，从而导致严重的肺功能障碍，在施行肺移植前，肺功能检查提示严重的限制性通气障碍，肺总量（TLC）仅占预计值的22%，弥散能力明显减低，休息时动脉血氧饱和度正常，但轻度活动后，动脉血氧饱和度明显降低。在接受单侧肺移植后，病人的平均TLC升至43%，弥散功能有所改善，活动后动脉血氧饱和度仍能维持相对正常水平，通气和血流主要流向植入肺。病人单侧肺移植后的存活时间分别是3．8年、2年和1．5年，未发现肿瘤复发的迹象。

Levine等报道的这一组系统性疾病继发肺部改变的病例，经过单侧肺移植治疗后其1年、2年生存率均为68．6%，而同期10例特发性肺间质纤维化、家族性肺间质纤维化、淋巴细胞性间质性肺炎和矽肺病人，在接受单侧肺移植后1年生存率为67．1%，2年生存率为55．9%。美国德克萨斯医学中心的49例单侧肺移植病人的1年生存率为67．1%，2年生存率为55．8%。因此，继发于系统性疾病或化疗药物引起的进行性肺功能不全，可以通过单侧肺移植来改善肺通气功能和气体交换功能，其效果与其他种类限制性肺部疾病用单侧肺移植治疗的效果相同。选择单侧肺移植治疗系统性疾病引起的严重肺功能障碍的标准应当是，病人的肺部疾病只能存活1年或更短的时间；肺外疾病经判断处于稳定状态或不活动。如果遵循以上原则，病人接受单侧肺移植的预后就决定于肺外器官受累的情况。

四、肺移植治疗慢性阻塞性呼吸系统疾病

既往的观念认为，单侧肺移植不适于治疗慢性阻塞性肺部疾病，尤其是不适用于治疗肺气肿，因此，严重肺气肿病人从理论上讲更适合接受双侧肺移植。以上这些观念的形成基础主要是动物实验，而人类临床经验甚少。

从20世纪90年代起，有人开始尝试应用单侧肺移植治疗终末期慢性阻塞性呼吸系统疾病。1990年法国Beaujon医院的Mal等报道了5例全小叶型肺气肿接受单侧肺移植的情况，这些病人平均年龄55．8岁，肺脏严重过度充气，平均肺总通气量（TLC）占预计值的180%±30%，第1秒努力呼吸肺活量（FEV1）占预计值的18%±6%，病人在休息状态下均有严重的呼吸困难，需要在家进行吸氧治疗。这些病人在接受单侧肺移植后，其休息状态下的动脉血气分析结果明显改善（P＜0．001），动脉血氧分压（PaO2）从术前的6．53±0．67kPa增加至11．1± 0．27kPa；肺功能检查中，第1秒努力呼吸肺活量（FEV1）由移植前的18%±6%增加至40%±3%（P＜0．001）。单侧肺移植在临床上治疗肺气肿的成功经验，改变过去的传统观念。

从理论上讲，弥漫性肺间质纤维化病人在接受单侧肺移植后，由于自体肺顺应性差，肺动脉阻力高，而植入肺的顺应性好，肺动脉阻力低，移植肺的通气和血流灌注比例适当，使病人在术后得到较满意的肺功能改善。而患有严重慢性阻塞性肺部疾病的病人在接受单侧肺移植后，植入肺被严重气肿和过度充气的自体肺压迫而引起通气不良，而植入肺的肺动脉阻力比自体肺肺动脉阻力低，血流灌注充足，使植入肺的通气血流比明显失衡，植入肺内产生生理死腔，仅有血流而无通气，肺动静脉分流增加，氧合功能受限，肺功能改善不明显。

1991年，美国Texas医疗中心的Gibbon等对13例终末期慢性阻塞性肺部疾病（COPD）病人和12例终末期弥漫性肺间质纤维化病人施行了单侧肺移植术，并将两组病人的术后肺功能进行了对比，发现COPD组术后仅有轻度阻塞性通气障碍或肺功能大致正常，单次呼吸一氧化碳弥散能力（TLco）明显高于肺间质纤维化组，静息肺容量COPD组明显增加，可能与自体肺的过度充气有关，而静息状态下的动脉血氧分压（PaO2）和动脉二氧化碳分压（PaCO2）两组相似。同位素通气／血流灌注扫描显示两组植入肺的血流灌注相同，而COPD组的植入肺在通气上出人意料地高于肺间质纤维化组。两组的最大负重活动量均有同等程度的降低，在7分钟运动试验中，COPD组病人的最高心率和最快呼吸频率比肺间质纤维化组病人低，运动后即刻每分钟最大通气量检测，COPD组病人亦比肺间质纤维化组病人低。

慢性阻塞性肺部疾病病人由于自身的通气功能障碍，肺脏过度充气，肺血管床被压迫或被破坏，造成肺血管阻力增高，肺脏血流灌注减少而死腔通气增加，氧合功能不全，病人在运动时外周肌肉得不到足够的氧供，使其活动能力明显减低。COPD病人在接受单侧肺移植后，活动能力仍然比正常人低，但可以维持一般正常生活，其活动能力与肺间质纤维化病人在接受单侧肺移植、双肺移植和心肺联合移植后的活动能力相似。COPD病人在接受单侧肺移植后活动能力受到一定限制的原因可能是多方面的，其中包括手术的创伤、自体气肿的肺仍然存在、以及由于肺移植后长期应用皮质类激素和环孢霉素预防排异反应使外周骨骼肌发生异常等。

COPD病人在接受单侧肺移植后，虽然存留的自体肺仍然过度充气，肺血管阻力仍然增高，但是病人的最大活动能力、潮气量、动脉氧饱和度等均在正常范围，肺通气／血流灌注比的不平衡未见明显加重，这些临床表现提示植入肺未被过度充气的自体肺压迫，植入肺功能正常。

从理论上讲，用双肺移植或心肺联合移植治疗终末期慢性阻塞性肺部疾病更为合理，因为移植后双肺的呼吸道阻力和肺血管阻力相同，通气／血流灌注分布均衡。1992年美国圣路易斯华盛顿大学医学院的Low对比了单侧肺移植和双肺移植治疗COPD术后肺功能、术后并发症、生存时间等因素。全组共32例病人，其中单侧肺移植和双肺移植各16例，平均年龄分别为53．1和46．8岁，α1－抗胰蛋白酶缺乏病人在单侧肺移植组占25%，而在双肺移植组占81%，两组病人术后不吸氧时动脉血氧分压达到8kPa以上所需的平均恢复时间分别为9．9天和6．5天。两组病人在移植前的肺功能检查示，肺活量（TLC）、第1秒用力呼气量（FEV1）、一氧化碳弥散功能（TLco），血气分析（PaO2）和7分钟步行测试相似，而移植后近期，双肺移植组病人的肺功能（FEV1和TLco）及血气分析明显好于单侧肺移植而肺活量（TLC）和7分钟步行测试两组无明显差异。在移植12周以后，两组的肺功能检查、血气分析和7分钟运动测试无明显差异。当对比两组在外科手术难度和移植后并发症发生率时发现，双肺移植在外科手术过程中有较多的机会需用体外循环辅助，术后室上性心律失常和气胸的发生率明显高于单侧肺移植组。移植术后肺排异反应发生在单侧肺移植组平均2．3次，而在双侧肺移植组平均1．9次。支气管吻合口不愈合的发生率双肺移植组（63%）明显高于单侧肺移植组。COPD病人在接受单侧肺移植后1年生存率为93%，而接受双肺移植的COPD病人的1年生存率为71%。

单侧肺移植和双肺移植治疗终末期COPD各有一些优点。单侧肺移植的外科技术简单，手术时间短，较少需要体外循环的辅助，病人在移植后生存率高，支气管吻合口的并发症较少。如果移植后发生由于排异反应或感染引起的不可逆的改变，将有更多的机会进行治疗，等待再次肺移植。单侧肺移植对供体的要求较低，而且可以节省供体的另一侧肺脏为其他的肺移植受体所用。双肺移植对COPD病人从理论到临床实践、术后肺功能检查、血气分析和术后运动测试亦均有较大的益处。Waters和多伦多肺移植组从各自的临床实践中得出结论，单侧肺移植可替代双肺移植治疗终末期COPD，术后两组病人的肺功能改善结果相似，且单肺移植的手术危险性较小，更适合于有高危因素的病人。

美国密西根大学医疗中心Brunsting等报道了终末期COPD病人在接受单侧肺移植后肺功能的改变，并分析了影响术后肺功能的因素。他们对14例严重COPD病人进行了15次单侧肺移植，供体明显比受体年轻、体重大。移植术后3个月和6个月的肺功能检查，第1秒用力呼气量（FEV1）和小气道弥散功能有明显改善，用力呼吸肺活量（FVC）占预计值的百分比从术前的38%增至58%，肺总量（TLC）轻度减少。经过多因素回归分析提示，病人术后的肺功能（FVC、FEV1和MVV）与受体术前胸腔容量有关，与预测的供体肺脏的容量、供体和受体肺脏容量的匹配程度无关。一般来说，肺移植术后的肺功能在无感染、无排异反应的条件下，是由受体胸腔因素包括容量、顺应性和肌肉状况，植入肺和自体肺间质因素包括容量、顺应性和气道机制相互作用的结果。在Brunsting的临床观察中，COPD病人在接受单侧肺移植后6个月，植入肺就收受了大约80%的通气和血流灌注，而过度充气的自体肺并未影响植入肺的功能。这些现象反映了COPD病人尽管由于顺应性的差异，单侧肺移植后自体肺更容易膨胀，但自体肺有持续的气流梗阻和功能性间质丧失，植入肺有较满意的血流灌注是由于自体肺间质和气体交换面积丧失和肺血管阻力增高的缘故。

Grover等对比了单侧肺移植治疗终末期COPD不同植入侧术后病人肺功能的差异，发现在移植后6个月病人的第一秒用力呼气量（FEV1）在接受右侧单肺移植的病人为占预计值的66%，而在接受左侧单肺移植的病人为47%；用力呼吸肺活量（FVC）在接受右侧单肺移植的病人为占预计值的70%，而左侧单肺移植为44%；如果单独测定植入侧肺功能时也发现术后6个月右侧植入肺的FEV1占预计值的96%，而左侧为84%，FVC右侧植入肺占预计值的101%，而左侧为80%。左、右两侧植入肺肺功能的差异，可能与两侧肺容量和胸腔大小不同有关，此现象提示，右侧单肺移植可能对较严重的COPD病人术后肺功能的改善更为有利。

五、闭塞性细支气管炎

越来越多的证据表明闭塞性细支气管炎是慢性同种异体移植肺排异的表现，此症最常发生在HLA匹配最差的病人，在发病早期加强免疫抑制治疗可使其减轻，另外，经组织活检证实有严重、频繁发作和持续性急性排异的病人常会出现。

闭塞性细支气管炎病人由于其细支气管腔被纤维结缔组织瘢痕闭塞，病变不可逆转，随着病程加长，病变进行性加重，肺功能不断被破坏，有时尽管应用大剂量的免疫抑制剂、激素等治疗，仍然不断恶化。在临床上，慢性排异反应表现为呼吸困难症状逐渐加重，运动耐量不断降低，严重者又渐渐依赖氧气生活。肺功能检查表现为进展性FEV1降低和阻塞性肺部疾病的临床特征。

在病理学上，慢性肺排异反应可以由慢性血管排异来证明，亦可以由气管瘢痕和纤维化来证实。闭塞性细支气管炎可能是肺移植术后慢性排异反应的基本病理改变，但也可以由非免疫因素引起，如感染。在临床上，慢性肺排异的表现可能与病理学的发现不一致。在一些病例，病理学发现闭塞性细支气管炎而病人确无明显的临床症状或植入肺的功能障碍。另外一些病例，植入肺发生严重的进展性的功能衰退，但缺乏明确的病理学发现。

闭塞性细支气管炎是肺移植最严重的晚期并发症，也是晚期死亡的主要原因。以前认为闭塞性细支气管炎的发生率在心肺联合移植病人可高达30%～50%，而在单纯肺移植病人中发生率很低，直到近几年才认识单纯肺移植闭塞性支气管炎的严重性，其发生率与心肺联合移植近似。肺移植术后闭塞性细支气管炎的死亡率很高，在加拿大多伦多肺移植组的14例术后出现闭塞性细支气管炎的病人中有3例死亡，占21．4%。

1993年在20家北美及欧洲医学中心参加的一项国际再次肺移植的调查，共61位患者接受63次再次肺移植手术，其中就有肺移植后闭塞性细支气管炎32例占移植后再手术病例的50．8%，另外，植入肺功能衰竭14例，气道并发症8例，严重的急性排异反应5例，其他4例。再移植的手术方式有：①同侧单肺移植24例；②对侧单肺移植11例；③双肺移植或心肺联合移植后再次行单侧肺移植13例；④双肺移植后再次双肺移植8例；⑤单肺移植后再行双肺移植7例。再次移植后6、12和24个月的生存率分别是42%、35%和32%，其结果明显低于首次肺移植。再次肺移植术后影响生存的主要因素是供体的巨细胞病毒状况，供体抗巨细胞抗体滴度阴性者，再次移植术后的生存期明显延长。

（任　华）