【概述】
真菌是引起肺部弥漫性疾病的重要病原体之一，但临床上尚未引起足够的重视。目前，肺部真菌感染的发病率不断上升，在美国，1980～1990年住院病人的真菌感染率已提高了2倍；而在欧洲，在对各种死亡病人所做的尸体解剖中发现，1978～1982年侵袭性真菌感染率为2．2%～3．2%，1983～1987年真菌感染率为5．1%，而最近几年的感染率高峰已达7．8%；我国台湾的住院病人真菌感染率1981年为0．9‰，1993年达6．6‰。真菌感染是一个日益值得重视的问题，而新的感染菌的出现对治疗是个更大的挑战。
真菌感染所产生的肺部弥漫性病变主要有真菌性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、Loefflur综合征、弥漫性粟粒样病变等。
【病因与发病机制】
（一）病因
真菌是种类繁多，根据其形态学特征，肺部真菌病的常见病原菌分类见表13－1。放线菌和奴卡菌不是真菌，但由于它们可产生菌丝和孢子，极似真菌，而且引起疾病的临床表现也与真菌病难以鉴别，所以归入真菌病中讨论。
根据真菌的致病性又可将真菌分为致病性真菌与条件致病性真菌两类，致病性真菌一般有较明显的地域分布，如副球孢子菌病流行区限于拉丁美洲，组织胞浆菌病主要流行美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染率约为8．9%～15．1%，肺部疾病患者约为20%～30%。条件致病性真菌则无明显的地域分布。随着广谱抗生素和免疫抑制剂的应用，免疫缺陷病人增加，真菌病的发病率逐年上升，某些致病性真菌病的地域性已不明显。
表13－1 肺部真菌病的病原菌分类
（二）发病机制
真菌可通过内源性、外源性或继发性感染（体内其他部位的真菌感染经血行或淋巴系统播散至肺，或邻近脏器的真菌感染直接蔓延到肺脏所致）途径导致肺部感染。也可因血行或淋巴途径播散导致两肺弥漫性粟粒样病变；另外，在某些情况下（如晚期肺癌、终末期COPD病人等），因机体抵抗力极为低下，可产生两肺弥漫性的真菌感染。
【病理改变】
肺真菌病在肺内的组织病理改变无特征性，在病变肺组织中找到真菌有诊断价值。基本病理改变大体上有以下几种：急、慢性化脓性炎症，非化脓性炎症，肉芽肿形成，干酪样坏死，血管炎等。肺组织中病原菌可表现为菌丝（如曲霉、毛霉等），孢子（如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、巴西芽生菌、孢子丝菌、新型隐球菌等）或颗粒（如放线菌、奴卡菌等），念珠菌常兼具菌丝和孢子。念珠菌引起的组织反应一般不形成肉芽肿；白细胞减少者，急性炎症反应很轻微，但可发生组织凝固性坏死。
【临床表现】
（一）血行播散性肺部真菌病
组织胞浆菌、隐球菌、马尔尼菲青霉、念珠菌、毛霉、肺奴卡菌、放线菌、暗色丝孢霉、孢子丝菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、波氏霉样菌等真菌感染均可表现为血行播散性肺部真菌病。常常急性起病，症状较重，可有畏寒、寒战、高热、咳嗽、咳痰等。X线表现为粟粒样或弥漫性网状结节状阴影，类似于血行播散性肺结核，某些真菌感染还可形成钙化。
血行播散性肺部真菌病常有其他部位播散，如念珠菌易播散至胃肠道、肝脏和肾脏等脏器，组织胞浆菌、马尔尼菲青霉常影响肝、脾和淋巴结，隐球菌多播散至中枢神经系统，副球孢子菌可累及中枢神经系统、肌肉、软骨和泌尿生殖系统，孢子丝菌多引起结节性或溃疡性皮损。
（二）其他弥漫性肺部病变
肺部真菌病在X线胸片上的表现多种多样，一般以局灶性浸润或孤立性球形病灶多见，但有时可形成两肺多发病变。如原发性肺隐球菌病以肺部多发性结节性病变最常见，占所有病例的1／3～1／2，结节大小不等，通常位于胸膜下，空洞和钙化不常见。肺组织胞浆菌病、肺球孢子菌病等真菌也可表现为肺部多发性结节性损害，类似于肺转移癌。
有严重基础疾病的免疫功能低下者，多种真菌（尤以白色念珠菌、曲霉多见）感染均可引起两肺弥漫性浸润性病变，病情发展快，预后差。真菌感染的症状、体征常被其原发疾病的表现所掩盖，不易引起注意。可有畏寒、发热、呼吸急促、胸痛、咳嗽、咳痰等症状，有时痰中带血或咳脓样痰。也可有胸腔积液，但常为合并细菌感染或心衰所致。X线胸片表现不一，可呈弥漫性斑点状、小片状或大片阴影，病灶可融合；多见于中下肺野，常为双侧。可有肺门和（或）纵隔淋巴结肿大。少数病人表现为肺脓肿，可形成空洞。
【诊断与鉴别诊断】
诊断真菌侵入或播散引起的肺部弥漫性真菌病，主要有以下实验室检查方法。
1．直接涂片镜检 标本的直接涂片镜检可发现真菌，但一般不能区别是何种真菌感染。
2．培养 致病性真菌培养阳性即可确诊。若标本来源于无菌的密闭体腔或组织（如肺或胸腔）则可认其为病原菌，但若是来源于痰、咽拭子等标本则可能为污染所致，此时只有多次从同一部位分离出同一种真菌且菌落数量较多时才能认为是病原菌。
3．组织病理检查 是重要的诊断方法，在病变组织中找到真菌可确定诊断。
4．动物接种 主要用于临床高度怀疑真菌感染而培养与组织病理检查均未找到病原菌者。
5．皮肤试验 在致病性真菌病的非流行区皮肤试验有一定的诊断价值。
6．血清学试验 血清学试验在许多肺部真菌病的诊断中应用十分广泛。常用方法有补体结合试验，凝集试验，沉淀试验，酶联免疫吸附试验，放射免疫测定等，可用于检测抗原和抗体。
【治疗与预后】
（一）侵入性或播散性弥漫性肺真菌病
对于这类真菌病宜尽早给予抗真菌药物治疗。应根据病原菌种类合理选择药物，常需静脉给药，疗程需较长，一般为6～12周以上，某些条件致病性真菌病如组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病、孢子丝菌病等疗程达0．5～2年。严重感染者宜采用有协同作用的抗真菌药物联合，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合。在抗真菌治疗的同时强调整体治疗。应积极治疗原发疾病，注意调整病人的免疫功能，去除病因或诱因（如及早拔除导尿管、静脉导管、减少或撤除抗生素与免疫抑制剂等），给予高蛋白，高能量，高维生素的食物，特别是条件致病菌感染者。致病性真菌感染者应注意隔离。
常用抗真菌药物主要包括：①多烯类，有两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素等；②氟胞嘧啶；③吡咯类，有酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑等；④特比奈酚。可参考表13－2选用抗真菌药物。
表13－2 部分抗真菌药物临床效应参考表
危及生命的严重肺部真菌感染，宜选用两性霉素B或其脂质制剂，或与氟胞嘧啶联用，也可先用两性霉素B继用吡咯类药物。两性霉素B通常自每日0．1mg／kg体重开始，静脉滴注，逐渐增至0．5～1mg／kg每日或间日给药，最大剂量不宜超过每日1mg／kg，总量一般为2～3g；也可雾化吸入：每次5～10mg加蒸馏水10ml，每日2～3次，视病情可持续1～2个月。氟胞嘧啶约80%以原形从尿排出，应根据肾功能调整剂量。
两性霉素B脂质剂型与两性霉素B的疗效相仿，而毒性显著下降，但价格较高。氟康唑对大多数肺部真菌感染有效，但对曲霉不敏感，后者可选用伊曲康唑。特比奈酚目前也用于深部真菌感染的治疗，尤其对于曲霉等丝状真菌疗效较好，常与吡咯类药物联用。放线菌病首选青霉素（要大剂量，长疗程，2～3个月），次选红霉素、四环素、林可霉素、克林霉素；奴卡菌病首选磺胺药，次选米诺环素、多西环素。
（二）预防
1．积极治疗原发病，消除或缩短病人的高危期。
2．进入致病性真菌的流行区应采取相应的防护措施。
3．可对高危人群采取预防性用药。常用药物有氟康唑、伊曲康唑等。
（赵蓓蕾 施 毅）
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