肺泡壁肌肉收缩

【概述】

1901年德国病理学家Lange报道了1例新生肉芽肿组织阻塞细支气管的病例，他将此种疾病命名为“闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）”。Davison于1983年亦分析了与上述病理表现相似的8例病例，因缺乏微生物学和其他病因学的证据，而称其为“隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）”。在此需要特别指出的是，所谓“机化性肺炎”在病理学上被定义为：远端的气腔内存在有呈芽状的肉芽肿组织—其成分包括从纤维蛋白渗出到含成纤维细胞的疏松胶原等多种状态；这些组织主要存在于远端肺泡腔，但也经常突入细支气管（从而形成闭塞性细支气管炎）。由于存在有纤维蛋白和胶原，所以才被称为机化。但是，COP所反应的是机体对不明病因所引起的肺部炎症的初始反应——这与我们平素常见的受损组织在修复机化后期的大量纤维组织沉积有所不同。其中的机制尚不清楚。

闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP）这一名词是Epler于1985年正式提出的。他在回顾性分析2　500例开胸肺活检的病理标本中发现，有57例病人标本表现出机化性肺炎和细支气管腔内的呈芽状的结缔组织。现在BOOP的定义为：一种小气道腔内肉芽组织阻塞造成的疾病，有时可完全阻塞小气道。其特点包括：结缔组织增殖形成腔内息肉；纤维渗出；肺泡内巨噬细胞累积；肺泡壁炎症；但肺组织结构仍完整。在BOOP的病理改变中，最重要的标志是机化性肺炎（OP），而不是闭塞性细支气管炎（BO）；BO可以看作是“果”，而OP则为“因”。单纯型的BO（又称“特发性狭窄性细支气管炎”）是另一种小气道疾病，常有因狭窄、瘢痕收缩所致的气道阻塞；它比BOOP更为少见。

BOOP的病理表现对其病因而言并无特异性，也就是说许多疾病同样可以产生此种相同的病理表现，它仅仅是机体的一种可以引起肺损伤的炎症反应过程。所以说，从病理角度而言BOOP并不是一种新的发现。它之所以成为一种新的临床诊断，是因为它具有以下特征：①不明原因；②疾病初期患者有流感样症状，且有短暂的进行性呼吸困难；③胸部X线片和CT显示斑片状阴影；④组织病理学检查可发现肺泡管内有明显的机化；⑤对糖皮质激素的治疗反应良好。换言之，我们一般所说的BOOP，这种新的疾病应该被称为特发性BOOP。

从上述的阐述中可以看出，BOOP与COP的定义几乎是一致的，加之BOOP的病因较多，所以不难理解为何有些作者仍愿意沿用COP这一名词来代表不明原因的BOOP。同时，还应重点强调的是BOOP本身并不属于细支气管病变的“闭塞性细支气管炎”的范畴，而是属于“增殖性细支气管炎（proliferative bronchiolitis）”范畴（具体原因见“特发性狭窄性细支气管炎”章）。所以，本作者认为COP可能较BOOP更能避免因名词本身引起的概念上的混淆。

【BOOP的分类】

因为BOOP是缘于不同病因的非特异性肺部炎症反应，所以根据病因学BOOP可以分成如下3类。

（一）与已知病因的疾病有关的BOOP

感染是BOOP的一种常见病因。事实上，OP的病理概念就是源于因细菌性肺炎而死亡的病人的肺标本。但是，细菌感染并非感染中的惟一原因，诸如病毒、寄生虫和真菌感染均可引起BOOP；它们多见于炎症反应持续活跃、消散不佳而出现肺泡内纤维蛋白渗出物机化的病人。

几种抗炎药物和免疫抑制剂亦与BOOP有关，例如：金制剂、甲氨蝶呤、先锋霉素、胺碘酮和博来霉素等。药物引起的BOOP有时很难被发现，因为有的原发病（如结缔组织病）本身就与BOOP关系密切。停药后肺部影像的消散被认为是此类病症最好的诊断线索；但有时也会困难重重，如肿瘤病人同时使用多种可致BOOP的化疗药物后、以及肺部的转移灶可与BOOP的影像学表现一致时。

胸部放射治疗后可并发BOOP，这已被证实对糖皮质激素的治疗反应良好。

（二）与未知病因的疾病有关的BOOP

许多结缔组织疾病常可侵及肺的实质和间质，进而引起诸如UIP、NSIP、BOOP甚至单纯性BO等表现的肺部损伤。BOOP常见于类风湿性关节炎、干燥综合征，而系统性红斑狼疮和系统性硬化则相对少见。该类疾病虽然也能用糖皮质激素治疗，但是疗效不如特发性BOOP，尤其在活动性和复发性结缔组织疾病中。

骨髓移植后也可发生BOOP，这可能与感染有关，包括：巨细胞病毒或其他病毒，以及支原体感染。但也有人认为这种BOOP是慢性排异反应中的一种表现。接受移植的患者，常有咳嗽、呼吸衰竭的表现，X线胸片表现为双肺斑片状影。开胸活检则为典型的BOOP。肺移植后约10%的患者也可并发BOOP。

还有一些经个案报道的与BOOP相关的疾病，如Sweet综合征、炎症性肠病、慢性甲状腺炎、白塞病、白血病、骨髓增殖性疾病和肿瘤等。BOOP是否与此类疾病相关、还是缘于某些被遗漏的感染、抑或是药物所致尚待进一步研究。

（三）特发性BOOP

实际上大部分BOOP可归类于特发性BOOP，即在临床上找不到起病的原因或相关的疾病。有人统计了112例BOOP病例，其中特发性BOOP占了87%（97例），其余15例则继发于药物和结缔组织疾病、溃疡性结肠炎等。一般说来，我们所说的BOOP多是指特发性BOOP这一类（亦可称COP）；但必须注意，在临床工作中明确认定此类BOOP之前，排除性诊断是必不可少的程序。

BOOP之所以在20世纪80年代后才为临床医师所重视、所认可，关键在于它有着自身的临床特征性表现。

【发病机制】

在BOOP的病理改变中，机化性肺炎（OP）是最重要的标志。而机化性肺炎又是不同类型肺损伤和修复时的一种病理学标识，而非某种疾病的病因学诊断。

在认识本病的初期，机化性肺炎被描述成急性肺炎消散不良时的一种状态。这与无抗生素年代不是所有的炎症病变都能被完全消散有关；而现在这种情况已不成为主要原因。但这毕竟说明了此种疾病与炎症和修复的密切关系。

人们对肺泡内机化过程的研究主要集中于动物模型和患ARDS的病人。机化性肺炎产生于一系列的肺泡损害、肺泡内纤维蛋白原的凝固沉积和之后的成纤维细胞迁入以及随后产生胶原结缔组织。损伤累及毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，引起了血浆蛋白——特别是凝血因子的渗入；继而组织因子激活凝血旁路并引起纤维蛋白原的沉积。纤维蛋白原在肺泡腔内和肺泡壁上的代谢受局部促凝活性和纤溶过程平衡的控制。如果促凝活性增强，而纤溶活性消弱，则肺泡腔内渗出的凝血蛋白凝固，纤维蛋白原沉积，肺泡受损。成纤维细胞的迁移和侵入与细胞表面的基质受体CD44有关，这一过程可被抗CD44的抗体所阻抑。除了为机化过程提供所需基质，凝血蛋白及代谢产物还会具有针对成纤维细胞、平滑肌细胞和炎症细胞的趋化、激活和促增殖活性。

增殖的成纤维细胞会变为肌纤维细胞，并机化为纤维炎性的芽状结构，此为机化过程的开始。此种结构沉积于富含纤维粘连素和Ⅲ型胶原的疏松结缔基质之中，并逐渐以肌纤维细胞和结缔组织为中心进一步机化，最终形成典型的肺泡内芽状结构。由于肺泡结构基本完整，腔内的芽状结构可扩展至肺泡管、细支气管，乃至通过肺泡间孔扩展至临近肺泡。病变的范围要视肺泡受损的范围和程度而定。

BOOP的动物模型为感染肠孤病毒的CBA／J小鼠。将此种病毒感染CD－1和BALB／c小鼠并不会引起BOOP样的病理改变，这说明了遗传学的宿主因素在BOOP类型的纤维化反应中起着重要的作用。在BOOP病人中，IL－8和纤维粘连素的基因在肺泡巨噬细胞内的表达明显增高；表达血小板衍化生长因子（PDGF）蛋白的细胞在机化性肺组织中亦明显增多，这至少表明了促炎症和纤维化在发病机制中的作用。

结缔基质的降解需要诸如基质金属蛋白酶、明胶酶等特殊酶的存在。而白细胞和成纤维细胞均可产生这些酶，许多细胞因子基质本身又可通过成纤维细胞调节基质金属蛋白酶－1（胶原酶）的合成。所以说，成纤维细胞在基质的降解过程中起着不容忽视的重要作用。

【临床表现和实验室检查】

（一）临床表现

BOOP的发病年龄大部分在50～60岁，但是也可发生于21～80岁的患者，亦有青少年发病的报道。男女性别无差异，与吸烟关系不大。BOOP的临床表现差异相当大，大多数患者发病呈亚急型，有流感样症状。常见症状有发热、干咳，呼吸困难（活动后明显加重），伴有周身不适、厌食和体重下降。较少见的症状有支气管分泌物增多、咯血、胸痛、关节痛和夜间盗汗。Alasaly统计的25例病人中，60%有咳嗽、呼吸困难和发热；Lamont报道的11例特发性BOOP患者中，呼吸困难占72%、干咳和发热占54%。约1／4的患者查体无阳性发现。肺部听诊大部分BOOP患者有爆裂音，在肺实变区内可闻及粗音，偶然可听到支气管呼吸音。发绀少见，杵状指也难以见到。此外BOOP没有胸外的临床表现。

（二）实验室检查

1．肺功能　绝大多数病人的肺功能表现为轻至中度的限制性通气功能障碍，偶可正常。FEV1／FVC在大部分非吸烟患者中仍正常，而在吸烟患者中有轻度下降。全部病例的弥散功能下降。静态或运动时的低氧血症较为常见。肺泡－动脉氧分压差增加，这与右向左的分流有关。严重的低氧血症常提示受损范围较大、或右向左分流的区域较多、或两者兼而有之。

2．支气管肺泡灌洗　细胞分类显示淋巴细胞（20%～40%）、中性粒细胞（10%）和嗜酸粒细胞（5%）“混合”性的增加是较有特征性的；淋巴细胞的CD4／CD8比例下降；有时可见浆细胞和嗜碱粒细胞。进行本项工作的另一项重要意义在于对本病进行鉴别和找寻引起特发性BOOP的原因，尤其是感染因素。

3．常规化验　本项检查并无特异性。血沉和C－反应蛋白可分别增快和增加，其中血沉＞60mm／h的约占30%。白细胞有轻到中度的增加，中性粒细胞也增加。自身抗体常为阴性或轻度阳性。

【影像学检查】

BOOP的胸部X线表现千差万别。但是大部分病例可归入3种X线征象，并具有一定的诊断学价值。

（一）肺外周弥漫的肺泡实变影

此种表现在BOOP中最为常见。阴影常体现出游走特性，即一片阴影自动消散或甚至完全消散时，而另有一些阴影却出现在其他区域。阴影的大小不等，可从数厘米至整个肺叶，不伴有空洞和胸腔积液。在CT影像中可以发现，阴影的密度含盖了从磨玻璃样变到实变的各个阶段，在实变区内可见有支气管充气征的出现。虽然上述表现高度提示BOOP的存在，但诸如慢性嗜酸粒细胞性肺炎、低度恶性的肺淋巴瘤以及肺泡细胞癌等亦可有相同影像学表现，故应予鉴别。

（二）肺弥漫的浸润影伴间质实变影

此种病人除表现出病理中的肺泡机化外还有一定程度的间质炎症改变。因为机化性肺炎并非特异性的表现，在一些间质性肺病中亦可体现；所以部分患者产生出机化性肺炎和间质性肺炎的重叠影像也就不足为奇了。这种阴影常为网状、结节状或网结节型。有时肺间质影上可有肺泡影，然而无蜂窝肺的表现。CT可显示这种小阴影为圆形或不规则形。

（三）孤立的局灶性肺部阴影

此种类型常伴有亚急性或慢性炎症改变。它常发生于上肺野，阴影内常显示“空气－支气管影”，偶可发现空洞。阴影边缘清楚，常呈叶段状分布，可呈圆型或结节型。阴影通常无进展，可稳定数月到数年。但临床上常难与肺癌区分，需通过手术切除方可鉴别。

此外还有一些少见的影像，如：有的肿块影周边有毛刺状改变、外周胸膜下出现与胸膜平行的条索状阴影。虽然有报道称有22%的病人具有胸腔积液，但总体看来胸腔积液并不多见。

【病理表现】

BOOP肺活检标本的肉眼检查无特异性，受累组织坚实、呈灰色，有时因富含新鲜结缔组织而呈黏液样外观。

镜下：肺泡内形成肉芽组织，它由松散的胶原纤维和肌纤维所组成。肺泡壁易与增生的肉芽组织相区别。肉芽组织成分随疾病分期而变化，从纤维渗出到胶原纤维均可存在。疾病早期阶段，肺泡腔内可见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞。肺间质内存在着炎症，但通常较轻微。无蜂窝肺的表现。

小气道受累范围存在差异，2／3的患者可累及肺泡管，约半数病例病变广泛累及终末和呼吸性细支气管。终末细支气管壁内常常有单核细胞浸润。有些病例的肺泡内可见急性炎症细胞和纤维素性渗出，远端气道内可形成结缔组织肉芽，并伴有中度的间质受累。肉芽组织栓内常有巢状慢性炎症细胞浸润，有时富含浆细胞，但急性渗出很少。少数病例可见多核巨细胞。

总之，肺泡和细支气管管腔内的结缔组织肉芽肿为BOOP的特征性改变。

【诊断与鉴别诊断】

（一）临床诊断

对某些病例，可根据其症状、体征、实验室检查、支气管肺泡灌洗液和影像学检查作出初步临床诊断。其特点有：

1．起病缓慢而隐匿，且有迁延性的呼吸道症状，如：干咳、发热、气短、Velcro音和周身症状和体重下降。

2．实验室检查血白细胞升高、血沉增快和C反应蛋白阳性。

3．胸部CT和X线胸片示：双肺多发性斑片状浸润影，双肺弥漫性网状间质阴影或呈大叶分布的肺泡性浸润影。特征性的改变为游走性阴影。

4．支气管肺泡灌洗液显示淋巴细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞均增加。

5．临床上不支持肺结核、支原体和真菌等肺部感染，抗菌素治疗也无效。

6．肾上腺皮质激素治疗效果明显。

为进一步明确诊断，临床上可作以下检查：①纤维支气管镜检查：同时可行支气管肺泡灌洗（BAL），如在灌洗液分析中发现淋巴细胞和肥大细胞明显增多，CD4／CD8的比例下降，也提示诊断。如经支气管镜肺活检标本中有细支气管以下气道内肉芽组织形成和机化性肺炎等改变，则诊断基本明确；②开胸肺活检（OLB）：可以获得较多的肺组织标本，故OLB虽然有一定的创伤性，但病理诊断较容易；③电视胸腔镜下肺活检：这是近来广泛开展的新技术，创伤性较小，所取得的标本也较满意。

（二）鉴别诊断

由于BOOP在临床上无特异性，故鉴别诊断相当重要。BOOP主要应与其他各种弥漫性疾病相鉴别。

1．慢性嗜酸粒细胞肺炎（CEP）　BOOP与CEP在临床上相似，两者对糖皮质激素治疗反应良好，X线胸像表现也相似，而且都有嗜酸粒细胞的增加。但是BOOP嗜酸性粒细胞的增加很少超过10%。另外，CEP病理学上的特点为肺泡腔内和基质内有较多的嗜酸性粒细胞浸润。

2．外源性过敏性肺泡炎　临床表现和胸部X片均与BOOP相近，且肺部阴影也呈游走性，两者对糖皮质激素均有良好的治疗反应。但是从职业史、环境、吸入诱发实验和抗体－补体血清学检查等方面入手，多可发现外源性过敏性肺泡炎的诱因。

3．闭塞性细支气管炎（BO）　BO是一种小气道疾病，临床表现为快速进行性的呼吸困难；肺部可闻及高调的吸气中期干鸣音；胸部X线片提示肺过度充气，但无浸润阴影；肺功能显示阻塞性通气功能障碍，而一氧化碳弥散功能正常。肺活检显示直径为1～6mm的小支气管和细支气管的瘢痕狭窄和闭塞，管腔内无肉芽组织息肉，而且肺泡管和肺泡正常。BO对糖皮质激素治疗反应差，预后不良。特发性BOOP为一种肺泡疾病，组织活检可见肉芽组织长入小呼吸道，包括肺泡和肺泡管。胸部X线片显示浸润阴影。肺功能为限制性通气功能障碍，对激素反应良好。特发性BOOP与BO从临床到病理，是两种完全不同的两种疾病。

【治疗】

虽然有病人自愈和经过红霉素长期治疗后病情逐渐缓解的报道，但是糖皮质激素仍是公认的首选药物，尽管目前其理想的剂量和疗程尚无统一的定论。糖皮质激素的疗效非常好，临床表现可在48小时内好转，但肺部影像学的完全正常通常需要数周。大部分病人会在治疗1周后出现明显的临床症状的改善。糖皮质激素的剂量差异较大，泼尼松从0．75～1．5mg／（kg·d）均有报道。药物减量时可出现病情的复发，但这通常不会影响预后。治疗的疗程应该因人而宜，对于反复复发者应相应延长时间，通常6～12个月的时间还是需要的。由于糖皮质激素不良反应的存在，我们建议在治疗的初始阶段（1～3个月内）可按泼尼松1mg／（kg·d）的剂量服药，随后依照病人的各自情况酌情减量，并警惕糖皮质激素的各种并发症。

表现为肺泡实变影的典型的特发性BOOP在糖皮质激素治疗后，其预后通常颇佳，2／3患者经治疗后临床和病理生理异常可完全恢复。由于病情进行性进展而引起死亡者少见。Epler等报道的50例特发性BOOP，因病情进行性进展而死亡者仅2例。日本报道的30例特发性BOOP，除1例死亡外，其余均预后良好，而且未用皮质激素治疗者预后也佳。但另外两种继发性BOOP的预后则多不如特发性BOOP，这可能与原发病本身的作用有关。

但是Cohen也曾报道过10例表现为严重的呼吸功能衰竭而迅速恶化的BOOP病例。这些病人在起病初的肺活检中被证实为机化性肺炎，而之后的6例尸检均发现了蜂窝肺的改变。一些预后差的病例可以表现为足以引起呼吸衰竭的广泛的机化性肺炎；而另一部分则并不表现为典型的机化性肺炎，而更像AIP和ARDS的机化期。BOOP预后差的相关因素有：间质改变明显，BALF中淋巴细胞含量低，以及在组织病理中除机化性肺炎外还有瘢痕和肺实质重构等。

在治疗中也有偶用免疫抑制剂，尤其是应用CTX和MTX治疗的病例，它们往往与糖皮质激素联合使用；所以，是糖皮质激素长期作用的结果还是免疫抑制剂的效力尚有待评价。病情严重、对糖皮质激素长（或）短期疗效不佳的患者，可以考虑使用CTX。在急性或严重的病例中，可使用短时间的CTX冲击治疗。

（王京岚）

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