特发性缩窄性细支气管炎

【概述】

细支气管根据不同的解剖和功能结构可分为终末性细支气管和呼吸性细支气管两种。此两种部位的疾患可以表现出完全不同的临床表现、肺功能结果以及影像学结果。如果病变主要累及终末细支气管，临床上基本表现为传导气道或小气道疾病－终末性细支气管并不具有气体交换功能，而此种疾患中的绝大多数病变即为缩窄性细支气管炎（constrictive bronchiolitis）。该组疾病（或缩窄性细支气管炎）具有很多同译词，比如：闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis），原发性闭塞性细支气管炎（cryptogenic obliterative bronchiolitis）或成人细支气管炎（adult bronchiolitis）等。但如果病变主要累及呼吸性细支气管，那么临床表现基本就会近似于间质性肺病或肺泡病变，呼吸性细支气管本身就具有气体交换功能，且疾病已扩展至临近的肺泡成分。这组病变通常被称作增殖性细支气管炎（proliferative bronchiolitis），其中最常见的就是闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（obliterative bronchiolitis with organizing pneumonia，BOOP）。两种病变之间的确切关系目前尚不清楚，但有人认为增殖性细支气管炎是缩窄性细支气管炎的前期表现。不论怎样，两者间的差异却很大（表21－1）。

表21－1　两种类型的细支气管炎

1901年Lange等报道了2例死于进行性呼吸窘迫的病例，并称其为“闭塞性细支气管炎”；从此闭塞性细支气管炎这一名词就被不少临床医师不适当地使用了很久；因为现在可以明确的是这2例的病理表现完全等同于现今的BOOP。1973年，Gosink等报道了52例被称作“闭塞性细支气管炎”、但却具有两种不同组织学表现的病例，并分别称它们为“闭塞性细支气管炎”和“增殖性细支气管炎”。从此，凡是涉及细支气管病变的文章基本都延用了此种分类方法。虽然病理学家已经知道了“闭塞性细支气管炎”这一名词蕴涵着两种不同的组织学类型；但许多临床医生仍然习惯于将“闭塞性细支气管炎”当作造成气流受阻的状态来看待。BOOP中虽然也有“闭塞性细支气管炎”这一部分，但是BOOP所表现出的肺功能障碍是限制性的而非阻塞性的。为避免与BOOP的混淆，在此我们选用“缩窄性细支气管炎”这一名词来叙述此类疾患。对于BOOP，正如在“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”一章中所述的那样，作者更愿意称其为隐原性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）。

从以上的叙述中可以看出，特发性缩窄性细支气管炎是不明病因的、以终末细支气管受累为主、表现为严重的和不可逆性的阻塞性通气功能障碍的一种小气道疾病。

【病理】

缩窄性细支气管炎通常是局限在细支气管膜性部位的病变，而远端肺泡实质部分的改变则较少发生。当炎症扩展至临近的大支气管时则称为闭塞性支气管－细支气管炎（broncho－bronchiolitis obliterans，BBO）。缩窄性细支气管炎的组织学表现较为多样，从细微的不正常到管腔的完全阻塞都可出现；但其根本的原因在于已知或未知病因所致的黏膜下或细支气管外周的炎症细胞浸润和由此纤维化所致的管腔狭窄，而管腔内并无肉芽组织息肉的形成。病变轻时可只有炎症细胞在细支气管黏膜、黏膜下和管壁外周的轻度浸润（细胞性细支气管炎）；炎症细胞多由淋巴细胞和浆细胞组成，中性粒细胞有时可见；部分病例可见细支气管上皮细胞的坏死，通过弹性纤维组织染色有时可发现黏膜下层的瘢痕组织。病变进展后，黏膜下的胶原化造成了细支气管黏膜的增厚，并逐步进展为中央性的纤维化及瘢痕形成，进而造成管腔的缩窄与扭曲；此时可发现细支气管扩张伴黏液淤滞以及小气道壁的纤维化。严重时细支气管管腔可完全闭塞。所以说，缩窄的原因在于瘢痕而非平滑肌的收缩。其他的表现还包括有平滑肌增生，细支气管外周肺泡壁上的细支气管化生，以及部分病例的外膜的瘢痕形成。

【临床表现和辅助检查】

由于特发性缩窄性细支气管炎是一种罕见的疾病，所以不论从临床的哪个角度来看，我们对它都知之甚少。

这种病因不明的疾病多见于中老年女性，大部分病人起病隐匿但进展迅速。临床表现主要有干咳、非特异性的胸部不适感和进行性加重的呼吸困难；此外还可有发热、盗汗以及体重下降。部分病人可先有呼吸道感染的病史，之后才出现持续的、逐渐加重的上述呼吸道症状。但遗憾的是至今也未见发现致病病原体的报道。各种感染引起缩窄性细支气管炎的情况在儿童中较为多见。在部分成人中，病毒感染确可引起气道上皮细胞的受损，进而产生纤维化以致闭锁气道。但这尤其容易见于宿主的防御机制业已发生了改变的病人，如类风湿性关节炎的患者。

体格检查在早期可无阳性发现；而晚期则可在肺部发现呼吸音的降低、闻及爆裂音和高调的吸气中期的干鸣音。一般不会出现杵状指。

胸部影像学的表现基本为肺的过度充气和血管纹理的变细，而无浸润阴影。此种表现多按段、叶的区域分布。但也有部分作者发现有的病人存在有弥漫的结节状阴影，并认为此种影像与缩窄性细支气管炎的病理特点相吻合。

肺功能显示阻塞性通气功能障碍：如FEV1／FVC下降、Raw（气道阻力）上升，更为重要的是FVC这一指标可以下降。因为前两项的异常在大气道阻塞时亦可出现，而后者的下降则是由于小气道病变引起气道早闭的缘故。此外，TLC和肺顺应性指标的正常可进一步揭示出肺气肿和肺纤维化等状态均不存在。由于该病的阻塞性通气功能障碍属于不可逆性，所以病人的气道可逆试验呈阴性反应。因为肺泡管和肺泡基本不受累，故而一氧化碳弥散功能正常。

【诊断和鉴别诊断】

由于是特发性疾病，所以确诊往往需要依赖排除诊断这一手段。从另外的角度上看，能够具有缩窄性细支气管炎的病理表现的疾病决非缩窄性细支气管炎一种，也就是说缩窄性细支气管炎的病理表现并不特异。故而诊断只能依靠排除法方可得出。所以作者本人认为，缩窄性细支气管炎（无论继发或特发）更多意义上是一种临床诊断。

继发性缩窄性细支气管炎多见于如下几种：

1．毒性烟尘所致的缩窄性细支气管炎

与吸入NO、SO2、氨、光气、臭氧、氯气等毒性气体有关。与此类气体的接触会引起气道和肺实质的急、慢性损伤。大量接触则可发生致死性的肺水肿。急性反应包括有急性肺泡损伤、严重的纤维渗出性的细支气管炎和细支气管外周炎、有时还会发生气道上皮细胞的变性坏死。临床症状上有较为明确的病史、流泪、咳嗽、严重的憋气。急性呼吸功能衰竭可在4～6小时后出现。若能平稳渡过此期，约1～3周后可发展成为不可逆的气道阻塞。持续的肺功能损伤与细支气管受累的数量和程度直接相关。在组织病理学上可以发现单纯的缩窄性细支气管炎。症状较轻病人的胸片可以正常，而重者则可见双肺的过度膨胀和多发的结节状和斑片状阴影。在病变的早期，糖皮质激素有一定的疗效；而在晚期／纤维化期则无效，但支气管扩张剂对症状的缓解具有一定的效果。

2．感染后的缩窄性细支气管炎　可引起此种炎症的病原体主要有：病毒（腺病毒、呼吸道合胞病毒），支原体和卡氏肺囊虫。总体看来，病人以儿童多见；但在患支原体感染的年轻人以及病毒感染的老年人中也可见到。临床症状为，初始感染数天后的咳嗽和呼吸困难。肺功能表现出气流受限、FEV1和呼出气流速下降。胸片表现较为多样，多数并无异常发现；少部分患者可有弥散的结节状或网状结节状阴影，前者与单纯的缩窄性细支气管炎有关，而后者则反应出间质的纤维化和瘢痕形成。组织病理学上轻者可只有单纯的缩窄性细支气管炎，而重者可致广泛的机化性肺炎和间质瘢痕。此类病变的诊断多依靠临床医师的警觉性。由于对病毒的认识以及分离、培养技术的局限性，不排除有些病例被划归到特发性缩窄性细支气管炎的范畴。

3．与结缔组织疾病相关的缩窄性细支气管炎　最常见的就是类风湿性关节炎，多影响50～60岁的女性；大多数病人已有较长的关节炎病史。同时还应注意到运用青霉胺同样会引起缩窄性细支气管炎。在所见的类风湿性关节炎致缩窄性细支气管炎的病例报道中有半数以上的病人有同时使用青霉胺的病史。肺功能表现均为明显的FEV1下降。有半数病人表现出暴发起病的病程，且有较高的死亡率。胸片多为正常，部分有过度膨胀。组织学为单纯的缩窄性细支气管炎。

4．移植后的缩窄性细支气管炎　主要见于心－肺、肺和骨髓移植的患者。其病因较为复杂，可能属于慢性移植宿主反应性疾病的范畴。大部分病人在移植术1年后出现咳嗽、喘憋和呼吸困难的症状。肺功能多为单纯的阻塞性改变；胸片常常正常。早期的病理可只是缩窄性细支气管炎，而晚期会出现细支气管外周的纤维化，部分或全部的细支气管管腔的胶原阻塞。其预后很差，大部分病人会死于呼吸功能衰竭。

所以，要诊断特发性缩窄性细支气管炎就必须详细询问病史。好在上述继发性疾病均有较为明确的前趋病程，故一般不难区分。

缩窄性细支气管炎完全可以是某些病理过程中的一个环节或一个组成部分；而引起此种变化的又完全可以是其他种类的疾病，如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张等。因为在慢性阻塞性肺病（COPD）中，同样可以出现诸如：缩窄性细支气管炎、细支气管的平滑肌增生、管壁的纤维化、小气道内的痰栓和管腔的扭曲等现象。所以有学者认为，特发性缩窄性细支气管炎之所以较少被诊断与过多使用COPD一词有关。

吸烟也可引起缩窄性细支气管炎等小气道病变。但它更容易造成呼吸性细支气管的损伤。所以，在肺功能测定上多会出现混合性通气功能障碍的结果。

在此再次强调询问病史的重要性。同时，通过仔细进行肺功能检查将有助于我们的鉴别诊断。比如：COPD者的TLC往往是增高的，哮喘和部分其他COPD患者的气道可逆实验呈阳性反应。这与特发性缩窄性细支气管炎的情况不符，胶原结缔组织所致的气道阻塞是不可逆的，所以其阻塞的肺功能表现也是不可逆的。

在此我们提出特发性缩窄性细支气管炎的诊断思路：凡是在临床和肺功能上表现为慢性、不可逆性的气道阻塞，而又缺乏慢性阻塞性肺病证据的非吸烟患者，均应怀疑此病。

本病目前尚缺乏有效的治疗手段，预后也较差；又由于不少疾病可能被混入慢性阻塞性肺病的范畴，所以应引起广大医务工作者的注意。

（王京岚）

参考文献

1　Grag K，Lynch DA，Newell JD，et al．Proliferative and constrictive bronchiolitis：classification and radiologic features．Am J R，1994；162：803－808

2　Kraft M，Mortenson RL，Colby TV，et al．Cryptogenic constrictive bronchiolotis．Am Rev Respir Dis，1993；148：1093－1101

3　Turton CW，Green GW．Cryptogenic obliterative bronchiolotis in adults．Thorax，1981；36：805－810

4　Wright JL，Cagle P，Churg A，et al．Diseases of the small airways．Am Rev Respir Dis，1992；146：240－262

5　Colby TV．Bronchiolotis－pathologic considerations．Am J Clin Pathol，1998；109：101－109

6　McLoud TC，Epler GR，Colby TV，et al．Bronchiolotis obliterans．Radiology，1986；159：1－8

7　Geddes DM，Corrin B，Brewerton DA，et al． Progressive airway obliteration in adults and its association with rheumatoid diseases．Q J Med，1977；46：427－444

8　Gosink BB，Friedman PJ，Liebow AA．Bronchiolitis obliterans．Roentgenologic－pathologic correlation．Am J Roentgenol Radium Ter Nucl Med，1973；117：816－832

9　Colby TV，Myers JL．The clinical and histologic spectrum of bronchiolitis obliterans including bronchiolitis obliterans organizing pneumonia．Semin Respir Med，1992；13：119－133

10　King TE．Bronchiolitis obliterans．Lung，1989；165：69－93

11　Yousem SA，Burke CM，Billingham ME．Pathologic pulmonary alterations in long－term human heartlung transplantation．Hum Pathol，1985；16：911－923

12　Yousem SA，Berry GJ，Brunt EM，et al．A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection：lung rejection study group．J Heart Transplant，1990；9：593－601

13　Epler GR，Snider GL，Gaensler EA，et al．Bronchiolitis and bronchitis in connective tissue disease．apossible relationship to the use of penicillamine．JAMA，1979；242：528－532