囊性肺纤维化

【概述】

囊性肺纤维化（cystic pulmonary fibrosis，CPF或CF）是一种具有家族常染色体隐性遗传性的先天性疾病。在北美洲白人中最常见，每2　500人中大约有1人受累，25人中有1人为携带者，其他人种则极少见。作为一种外分泌腺的病变，胃肠道和呼吸道常累及。其诊断依据是汗液中NaCl含量增高，反映外分泌腺的功能异常。由于Na＋和Cl－的转运异常，胰管和某一其他外分泌腺的管道充满了黏液，从而导致梗阻。由于支气管中的黏液增多，可使支气管阻塞，使某些细菌（如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等）易于生长繁殖，进一步引起肺、支气管的反复感染，继之引起囊性肺纤维化，严重损害肺功能，随着肺部疾病及肺功能损害的加重，进一步导致右心肥大，心力衰竭。由于胰酶的缺乏，也可引起消化不良及发育障碍等临床表现。本病如果能得到早期诊断和合理的综合治疗，多数病人可能成活到20多岁或更长。有关各种详细治疗方法的研究，目前正在进行中。

【病因和发病机制】

囊性肺纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传性的先天性外分泌腺疾病，是呼吸道和胃肠道最易受累的器官。目前对CF发病机制的研究已在分子水平。研究结果显示其特异性为15%的患者胰腺功能足够，属功能足够型。另一些患者胰腺功能不足，属功能不足型。美国和加拿大科学家认为CF的基因是第一个仅仅根据结合分析决定其位点而被克隆的基因（位点基因），研究还显示CF基因定位于第七号染色体，CF基因旁边，围绕一个约150万碱基对的区域，由于“染色体跳动”和“染色体移动”技术的结合，克隆了一个500kb的DNA，其中约有256kb是CF基因，该基因的一部分用来作为一个来自汗腺导管细胞的mRNA的cDNA文库的探针，从而得到证实。这些细胞表现了CF患者盐转运功能缺失，找到了阳性的克隆，并对cDNA进行了测序，这个cDNA长度约6　000bp，包含一个开放的阅读区与编码的一个蛋白一致，进一步的研究对正常人和患者的cDNA序列比较，揭示了一个有趣的突变，3个碱基的缺少，导致基因蛋白产物，508位一个苯丙氨酸碱基（CF508）的缺少，这种突变仅在CF患者中可见，正常人从未见到。进一步研究认为CF的发生与跨膜调节因子基因（CFTR）突变而直接导致绿脓杆菌感染有关（图23－1）。绿脓杆菌感染的直接后果是导致气道黏液梗阻和进行性肺组织坏死。

图23－1　引起CF患者气道问题的原因

【病理改变】

由于外分泌腺的功能异常，使呼吸道分泌物增多而且黏稠，加上纤毛清除功能的损害，导致支气管黏液堵塞，随之产生继发感染。一般情况下，患者出生时并无呼吸道病变发现疾病早期出现支气管腺体肥大，杯状细胞变性，以后支气管黏液腺分泌出黏稠的分泌物，使黏膜纤毛上皮活动受到抑制，黏液引流不畅、导致支气管堵塞，继发化脓性支气管炎、肺部炎症。如肺部感染反复发生，可进一步引起肺不张、肺脓肿、支气管扩张，尤其是囊性支气管扩张，肺部广泛性纤维化及阻塞性肺气肿。后期发生肺动脉高压，肺源性心脏病，心力衰竭等。

本病开始多发生于右上叶支气管，常侵犯亚段支气管及细支气管，这两部位的支气管扩张，是本病的特点。镜下可见囊性支气管扩张，腺体导管扩张及分泌亢进，支气管壁炎性肿胀，浆细胞和淋巴细胞浸润。

胰腺病变早期有腺管扩张，上皮细胞变平，以后引起胰腺退变和纤维化，最后可诱发糖尿病。肝脏病变和胰腺相似，早期可见胆管扩张、增生，少数发展为门脉性肝硬化，汗腺结构和汗液黏稠度正常，但汗液中Na＋、K＋、Cl－浓度增高也是本病特点。大约有10%患儿由于胃肠道外分泌腺异常可致胎粪性肠梗阻。

【临床表现】

典型的临床表现是患儿有反复呼吸道及肺部感染，并且有胰外分泌腺不足的表现，如大量脂肪便。临床上又可以有不同类型，它反应囊性肺纤维化在分子水平上的特异性。15%的患儿残存胰腺功能足够，分类为胰腺功能足够型，这些患儿的情况好于残存胰腺功能不足型。如果其他家属受累，必须获得该患者的家族史，有时婴儿出生时就会出现胰腺功能不足的表现，由于黏稠的胎粪可导致胎粪性肠梗阻。

呼吸道初发症状为咳嗽，主要为干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈阵发性咳嗽，痰量增多。由于呼吸道的感染，很多患儿因发热起病，然后住院作进一步检查、经询问病史及作有关检查方被确诊。由于患儿呼吸道的感染严重，痰不易咳出，也不会咳，所以可以有胸闷、憋气及呼吸困难等缺氧表现，这些症状可持续数周甚至数月，不少患儿虽然疾病严重，但到10多岁才得到诊断。囊性肺纤维化也可累及生殖系统，因此大多数患病男女是不育的。

如合并支气管扩张时有反复咯血，后期可以有发绀和杵状指，往往合并肺原性心脏病及心力衰竭等严重并发症，常于10岁前死亡。相反，假如能得到早期诊断和合理的综合治疗，多数患者可活到20多岁甚至更长。

【胸部X线、CT、MRI表现】

CF除临床症状以外，在辅助检查方面，X线、CT、MRI可以提供一定的诊断依据。

（一）X线表现

1．肺纹理改变　病变早期，支气管扩张表现为肺纹理增强。

2．小叶性肺炎样改变　表现为段以下支气管阻塞、感染，形成小斑片状模糊阴影。

3．肺野改变　肺门周围有环状阴影，它是支气管起始部囊状腔隙的重要X线征象，这种环状阴影为异常的支气管扩张，而不是真正的空洞，以上叶较为明显，也可以有下叶空气积蓄征象，它包括周围血管分布的丧失和膈肌低平。同时可出现局限性阻塞性肺不张，肺气肿、肺脓肿及肺源性心脏病。

4．支气管造影检查　表现为轻、中度柱状支气管扩张，常发生在两肺上叶。

（二）CT表现

1．支气管壁增厚、支气管扩张　可广泛分布于两肺各叶，尤其是两肺上叶多见。支气管扩张主要是轻、中度柱状支气管扩张。支气管壁增厚既可发生于扩张的支气管，也可发生于非扩张的支气管，常为轻度增厚，管壁内外比较光滑。

2．两肺弥漫性肺气肿　表现为肺野密度低而不均，在不同病例病变程度轻重不一，婴儿或儿童患者多见。

3．支气管黏液栓　由于黏液分泌物潴留在气管内形成，依据黏液存留的支气管走向不同而形态各异，多呈圆形、椭圆形、管状或尖端指向肺门的“V”形或“Y”形高密度阴影，密度均匀，边缘光滑锐利，CT值一般为15±10HU，但存留较久的黏液栓CT值可高达40～80HU，增强扫描无强化。

4．薄壁含气囊腔　因支气管扩张，气肿性肺大泡及间质性气囊肿形成大小不一之囊腔，主要分布在两肺上部。

5．斑片状阴影　表现为感染性支气管肺炎和亚段肺不张，呈1～3cm大小不等的斑片状高密度影，上肺野常见或上肺野病灶分布较多。

（三）MRI表现

囊性纤维化在呼吸系统的病理改变是由分泌物堵塞支气管以及继发感染，MRI能较好显示支气管黏液栓子及肺部感染性病变，黏液栓子呈稍短和长T1异常信号，信号均匀，边缘光滑锐利，其形态各异，尖端指向肺门，继发性感染主要为小叶肺炎样变。

【诊断和鉴别诊断】

（一）诊断

囊性肺纤维化有用的实验室检查是定量的毛果云香碱电渗入疗法汗试验。因为汗液中存在高浓度的NaCl，一般情况下，Cl－＜60mmol／L，如测定结果Cl－＞70mmol／L即为阳性，有诊断价值。再结合患儿有胰腺管等外分泌腺功能异常，大便量多，且以脂肪便为多，患儿经常容易发生呼吸道感染，呼吸道黏液性分泌物增多，容易引起气道阻塞，再结合家族史、X线、CT、MRI等一般还是可以诊断的。

（二）鉴别诊断

囊性肺纤维化常会出现囊性支气管扩张，所以需和一些引起囊性支气管扩张的疾病鉴别，囊性支气管扩张是复发性或慢性感染的并发症，其表现可类似多发性空洞，它不是真正的空洞，而是多发性支气管扩张伴有囊状腔隙的表现。

1．丙种球蛋白缺乏症　该患者易于发生复发性细菌感染，继发气道阻塞和囊性支气管扩张，有时和囊性肺纤维化不易鉴别，但该患者血中丙种球蛋白明显减少或缺乏，且汗液中无高浓度的NaCl存在，因此可以鉴别。

2．复发性细菌性肺炎　反复发作时可以造成支气管扩张，早期这种支气管扩张可呈圆柱形，并且是可逆的，但在多次肺炎发作后，由于支气管损害可发展成静脉曲张状或囊性支气管扩张，位于下叶是其特点，感染早期胸片是正常的，在肺底有线状阴影聚集，这时支气管造影可显示支气管扩张。当支气管扩张进一步发展，则可呈小囊状支气管扩张，用高分辨率CT（HRCT）可取代支气管造影而获得诊断。

3．过敏性支气管肺曲菌病　发生哮喘时可伴有支气管囊状扩张，但一般此病发病年龄较晚，无家族遗传史，纤维支气管镜检查可找到曲菌丝，糖皮质激素可治愈。

4．结核性支气管扩张症　结核是囊状支气管扩张症的另一原因，在长期结核菌感染后，在肺尖及全肺可发生空洞，这些透明区除了坏死性空洞外，还必须考虑有支气管扩张，尤其是囊状支气管扩张症，但结核引起的支气管扩张一般有中毒症状，如低热、盗汗等，痰中可找到结核杆菌，通过抗结核治疗病情会逐渐好转，所以临床上诊断是不难的。

【治疗和预后】

囊性肺纤维化如果能详细询问病史，得到早期诊断和合理的综合治疗，预后还是乐观的，多数病人可存活到20多岁甚至更长。否则很多病儿多在10岁前因反复呼吸道感染最后导致严重肺功能损害，右心负荷过大、肺源性心脏病、心功能不全而夭折。

治疗上由于患儿有反复呼吸道感染，所以必须应用抗生素治疗，以控制呼吸道及肺部炎症，防止疾病进一步发展。其他治疗包括胰酶的补充、体疗、高热量饮食，补充多种维生素，尤其是维生素C、E。一组研究表明CF患者中存在氧化物和非氧化物的不平衡，维生素C含量显著丢失，补充维生素C可以调节平衡，但是大剂量维生素C治疗CF病人的临床效果尚需进一步大规模试验研究。对于呼吸道有黏稠分泌物，可以采用体位引流及雾化吸入，以促进粘稠分泌物排出，其他药物如沐舒坦、稀化黏素等有时也可考虑应用。随着对CF发病机制认识的提高，人们用脂多糖拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂来减少黏液的生成，从而导致发病率和死亡率显著下降。一组研究用氢化可的松治疗囊性肺纤维化婴幼儿下呼吸道疾病可使患儿出院后肺功能获得提高，目前使用雾化的重组人DNA酶制剂来消化呼吸道中的微生物，证实是有用的。研制特定的药物来作用于或改善突变的CFTR蛋白功能，这些正处于积极探索中。另一项研究证明对来自CF患者的培养细胞导入编码，CFTR蛋白的cDNA能明显纠正Cl－转运的缺陷，预计将来CF的治疗前景是美好的，对这种疾病将会获得满意的治疗。

（耿志明）

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