肺泡灌洗液常规参考值

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种因富磷脂的过碘酸雪夫（periodic acid－schiff，PAS）染色阳性蛋白样物质积聚于肺泡腔和细支气管腔而引起的一种慢性肺部疾病。1958年由Rosen SH等首先报道本症，1964年侯杰在国内首次对本病进行综述报道。本病可自然缓解，或因肺泡受累、弥散功能降低而出现明显低氧血症，常易并发细菌感染导致呼吸衰竭死亡。

【病因和发病机制】

肺泡蛋白沉积症病因未明。有人把本病分为原发性和继发性PAP。原发性PAP是一种病因未明的少见疾病，先天性PAP是一种相似的累及新生儿的少见疾病，与表面活性物质相关蛋白B（SP－B）缺乏有关。继发性PAP的起始原因有很多推测，包括：

1．感染因素　细菌感染，尤其是奴卡氏菌和结核菌、真菌等可能与PAP有关，艾滋病（AIDS）合并肺孢子虫感染者也可发生PAP，但这类病例不多见，往往取支气管肺泡灌洗液行细菌培养常阴性。后期细菌感染常是继发的机会菌感染，并非是原发性损害，所以细菌作为本病的原发损害不可能。

2．吸入粉尘刺激　矽尘、铝尘、二氧化钛和其他无机粉尘吸入引起PAP的病例支持这种假设。动物实验大鼠吸入细小矽尘或铝粉尘可发生PAP。但接触刺激的人们中，发生肺泡蛋白沉积症者并不常见，本病发生与职业接触相关性也缺乏流行病学证据。因此表明这类病人的发病机制可能是对普通刺激的非寻常反应。

3．遗传缺陷　有报道同胞兄弟中多人同患PAP，认为这可能与常染色体的隐性遗传有关。但这仅是个别病人的特殊情况，绝大多数病人无家族史存在。

4．恶性肿瘤　血液系统恶性肿瘤病人PAP发病率增加，特别是髓性白血病关系更密切。某些肿瘤病人长期使用抗肿瘤药物治疗后会引起PAP。但这也仅是少数，多数病人没有这方面疾患。

5．肺泡巨噬细胞功能障碍　PAP患者肺泡腔和气道内堆积过量的表面活性物质，致使肺的通气和换气功能受到严重影响，导致呼吸困难。肺泡表面活性物质主要由肺泡Ⅱ型细胞合成，通过在肺泡巨噬细胞和Ⅱ型细胞内降解和再循环将其清除，保持动态平衡。合成、分泌过多，或清除功能受损均可导致肺泡腔内表面活性物质沉积。以往研究表明PAP患者的肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性物质的降解能力降低，并认为与PAP的发病有关。近年来由于分子生物学技术的广泛应用，对PAP病因研究又有了一些新进展。近年通过对转基因小鼠的研究发现，粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）或其受体β链（GM－CSF／IL3／IL5receptor commonβchain，简称βc受体）的缺乏可使动物出现与PAP患者相似的肺部病理改变，表现为肺泡腔内充满富含磷脂的蛋白样物质，肺泡巨噬细胞由于表面活性物质积聚而呈泡沫状，支气管肺泡灌洗液（BALF）中SP－A、SP－B和SP－C明显升高。通过转基因技术在GM－CSF缺乏小鼠肺局部生成GM－CSF能使肺部病理改变恢复正常，同样把正常小鼠的骨髓移植到βc受体缺损小鼠也使肺内表面活性物质恢复平衡。GM－CSF是一造血细胞生长刺激因子，除了刺激髓细胞及其干细胞的增殖、分化外，GM－CSF还能调节成熟细胞的功能，包括肺泡巨噬细胞的胞饮和对表面活性物质的降解。以上动物实验结果表明GM－CSF在保持肺内表面活性物质的平衡起着十分重要的作用，其作用至少部分是通过介导肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除。

目前已有少数报道PAP患者GM－CSF或其βc受体缺乏或异常，Tchon－wong等报道1例PAP患者其BALF细胞释放GMCSF水平过低，而mRNA表达正常，并发现GM－CSF蛋白释放异常可被IL10抗体逆转。IL10是一细胞因子合成抑制因子，能在蛋白翻译水平抑制包括GM－CSF在内的许多细胞因子的合成和释放。因此，存在过高水平的IL10等抑制因子可能是PAP患者GMCSF蛋白释放水平降低的原因之一。GMCSF及其βc受体的异常可能是PAP发病的重要原因，但不同个体可能存在不同的异常，有的可能表现为GM－CSF蛋白异常，有的可能为βc受体表达异常，要确证GM－CSF及其βc受体在人类PAP发病中的作用尚需对更多PAP患者作进一步研究。

综上所述，本病的起始部位可能在肺泡表面，Ⅱ型肺泡上皮细胞在接触刺激后，出现功能异常，不能再吸收利用肺泡表面活性物质，结果肺泡巨噬细胞过度吞噬肺泡活性物质，致使它们变得非常大（约为正常的5～10倍），不能活动，最后巨噬细胞破裂，释放大量蛋白质，贮积于肺泡腔中，从而引起PAP，但其原发病因仍未清楚。

【病理】

1．肺大体标本　肺重量增加，典型改变为弥漫性非特异性结节或融合性实变，结节区硬，呈灰黄色或褐黄色，结节大小为数毫米至2cm。肺切面有黏稠不溶性黄色液体渗出，病灶区肺组织呈斑片状，腺泡样分布，无蜂窝肺或胸膜受累，也无肺纤维化表现。到晚期可出现肺纤维化。

2．光学显微镜检查　肺泡结构基本正常，肺泡腔内充满抗淀粉酶样物质，呈细颗粒状、嗜酸性PAS染色阳性，在嗜酸性物质之间可见散在的针状无细胞间隙，可能为胆固醇或其他脂质体所致。Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、肥大、胞浆内板层小体增多，板层小体呈同心圆状排列，巨噬细胞数目及体积明显增加，呈泡沫状。偶见间质炎症和增厚，或多形核巨细胞和肉芽组织。免疫组化光镜下检查，如肺泡内充填物为表面物质相关蛋白A（SP－B）则呈均一染色；如为继发性PAP，则呈异质性或局灶性染色。永久切片肺泡腔内物质呈嗜酸性染色，但肺活检的冰冻切片则呈嗜碱性染色，须加以注意。

3．电镜检查　可见肺泡腔内和巨噬细胞内含有大量浓缩的层状髓状磷脂和层状小体，它通常来源于Ⅱ型肺泡上皮细胞的胞浆包涵体。肺泡内的无细胞物质由糖蛋白和脂质组成，脂质部分包括磷脂、胆固醇和游离脂肪酸。肺泡内物质中透明质酸和透明质酸酶也增加。

【临床表现】

PAP是一种少见疾病，国外统计发病率约为10万分之一。PAP可发生于各种年龄，从新生儿到80岁以上老年均有报道，但大多数在20～50岁之间，约18%病例的发病年龄在婴幼儿或儿童。男性较女性好发，约2～4∶1。少数病人有家族性遗传倾向，婴幼儿患者家庭中有同胞患病的报道。

临床症状约半数以上病人隐袭起病，逐渐出现呼吸困难，呈慢性进展过程，有时有发绀，常伴有干咳，偶有咯血，个别病人有胸膜型胸痛、间歇低热和体重减轻。咳嗽和呼吸困难症状与肺泡内聚积物数量有关，但临床症状与胸部X线表现不平衡，临床症状常较胸部X线表现轻。合并感染者可咳脓性痰、量较多。患者常易疲乏、无力。约1／5病人起病急骤，原发性PAP可有发热甚至高热，咳嗽，如咳脓痰、胸痛，与合并细菌感染有关，常见致病菌为奴卡菌属、曲菌、隐球菌、分枝杆菌、肺孢子虫等。少数病人可无明显自觉症状，仅在体格检查时发现，这多为病程早期或年轻人。部分患者随病情进展或基础疾病恶化发生急性呼吸衰竭，多见于血液系统恶性肿瘤合并PAP或PAP继发肺部感染者，尤以新生儿、婴幼儿最多见。

体格检查：肺部听诊可闻吸气末细小湿性音（crackles，爆裂音），少数病人有肺动脉高压和肺心病。此外，一些病程较长或是进展的病例可见发绀和杵状指（趾），如PAP病情缓解亦会消失。有些病人胸部X线改变虽然很明显，但缺乏明显的体征。

【胸部X线检查】

胸部平片是该病的首选检查方法，CT检查可作为胸部平片的补充检查，特别在评价病灶分布范围、病情类型（腺泡型抑或间质型）方面比平片优越。3mm薄层CT扫描显示解剖和病变微细结构优于常规10mm层厚的扫描。

依病程长短本病可分别呈下列不同影像学表现：

1．弥漫分布的非肿瘤性腺泡结节影，结节直径5～6mm左右，边缘模糊，为病变早期表现。多数病人呈双侧下肺对称性分布，可见支气管充气征。

2．弥漫性斑片状阴影或磨玻璃影，往往以肺门为中心，周边部较淡薄，病灶多为双侧分布，偶见呈不对称性或单侧性。CT扫描表现为多发片状阴影，呈“地图样”分布，其边缘清楚锐利，呈直线状或弧状，有的边缘成角，或形成多边形。该表现的病理基础为融合性腺泡性实变。

3．蝶翼征：表现两侧肺门旁广泛模糊片状影，呈蝶翼状分布，类似急性肺水肿，但无心影增大表现。此多见于晚期病例。

4．肺间质纹理增粗与小叶间隔增厚，表现为网状阴影与斑片影、磨玻璃影或蝶翼影并存。CT示磨玻璃影或斑片影衬以网状阴影，此征由于增厚的小叶间隔密度高于实变区沉积于肺泡内的蛋白样物质所致，与病变相间的肺组织则完全正常。

本病并发症有机会性感染和肺纤维化，CT检查对这些有重要意义。

PAP一般不伴有肺门、纵隔淋巴结肿大，也不会引起胸腔积液。

本病的胸部X线改变与临床表现不相平衡，且经肺泡灌洗后可迅速变清晰。

【肺功能检查】

肺功能检查结果呈限制性通气功能障碍和弥散功能降低，表现为弥散量减少、肺活量和肺总量降低，但后两者降低不及前者明显，说明无纤维化存在，肺顺应性降低，但气流一般无受阻。动脉血气分析检查多呈低氧血症，血氧饱和度降低，二氧化碳分压降低，pH值尚正常，呈慢性呼吸性碱中毒，肺泡－动脉氧分压差（PA－aDO2）增大，活动后氧分压和血氧饱和度降低更明显。

【支气管肺泡灌洗液检查】

支气管肺泡灌洗液（BALF）检查对PAP具有诊断价值。典型的肺泡灌洗液肉眼呈乳状或浓稠浅黄色液体。光镜下见BALF炎症细胞间有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒状脂蛋白物质，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性。BALF检查结合病史和临床表现、胸部X线检查，可对大多数PAP患者作出论断。

电子显微镜下见肺泡内充填物质由大量大小不一的细胞碎片、表面活性物质颗粒及其他一些蛋白样物质组成，在3万倍电镜下，这些表面活性物质颗粒为具特征性的同心圆排列的层状结构。

BALF生化分析以磷脂和蛋白质占优势。有研究报道PAP患者BALF中SP－A和SP－D水平较健康人高10～50倍，也较结节病、特发性肺纤维化、间质性肺炎等高7～20倍；也有报道PAP患者血清和BALF中肿瘤标记物CEA和CA19～20明显升高。上述指标对PAP的诊断价值尚不明确。有人指出，若BALF中SP－D水平远高于血清水平应高度怀疑PAP。

BALF的细胞组份检查对PAP诊断无多大价值，PAP患者可表现为巨噬细胞占优势，也可表现为淋巴细胞占优势，PAP患者淋巴细胞CD＋4／CD＋8比率有高有低，也无诊断价值。

【其他实验室检查】

常规检查中最常见的是血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，通常只有轻度升高（约升高25%），也有升高2～3倍者。但LDH升高缺乏特异性，LDH同功酶检查与正常无异。

大多数PAP患者有血清SP－A和SP－D升高。SP－A显著增高也见于特发性肺纤维化，肺炎、肺结核、泛细支气管炎者也有轻度升高。血清SP－D明显升高可见于PAP、特发性肺纤维化和间质性肺病。因此对疑似PAP、但又不宜做纤维支气管镜检查或开胸活检者，可做血清SP－A或SP－D测定帮助诊断。

【诊断】

本病临床表现无特异性，呼吸短促和胸部X线肺浸润可见于多种肺病变，如肺炎、肺真菌病、肺水肿及肺间质性病变等，PAP病人虽也有上述症状，但无肺感染的症状与体征，亦无感染炎症的实验室结果为其特点，可给临床诊断提供线索。根据临床表现、胸部X线、胸部CT检查及支气管肺泡灌洗液检查可初步确立PAP诊断，最后确诊有赖肺活检。

支气管肺泡灌洗液呈乳状或混浊的液体，有少量含脂质的巨噬细胞，大量嗜酸性、PAS染色阳性的细胞外物质，呈颗粒状，有人指出其中所含的表面活性物质相关蛋白A（SP－A）在原发性PAP者呈均一染色，但继发性PAP患者则非均一性或呈灶性染色。

肺活检是诊断必需的，有经验医师在受累肺段行经纤支镜肺活检常能取得足够肺组织以确定PAP诊断，光学显微镜下可见到肺组织内含有大量非结晶碎片和巨大的含有浓厚胞浆的巨噬细胞，PAS染色呈阳性反应。如需获得大块肺组织以便鉴别诊断，或因明显低氧血症增加纤支镜检查危险者，则可行开胸肺活检，小切口开胸肺活检创伤性小，既安全又能解决诊断问题。

【治疗】

有些肺泡蛋白沉积症是自限性疾病，甚至可自行缓解，因此，早期PAP无明显自觉症状者可暂不治疗，密切观察病情变化。当病情发展，有明显自觉症状时必须治疗，药物治疗只起辅助作用，减轻症状，不能根本解决治疗问题，只有肺灌洗治疗才是惟一有效的治疗措施。

（一）药物治疗

1．祛痰药物　口服碘化物、溴苄环已胺（Bislvon）、溴环已胺醇（Ambraoxol或Mucosolvon）、蛋白酶等可使支气管内分泌物稀释，容易排出。或用Mucosolvon或Ambroxol雾化吸入治疗也有一定帮助，不良反应少。

2．胰蛋白酶雾化治疗　每天10万～20万单位，每日分2次雾化吸入治疗，连续3周以上，可消溶肺内PAS物质，改善症状，但显效较慢，如有效可继续治疗4～6个月。主要不良反应为口腔、咽喉烧灼感、过敏、咳嗽、胸痛及喘息等。由于本疗法疗程长、不良反应较明显、起效慢、成功率低，所以目前对该疗法仍有争议，临床少用。

3．肾上腺皮质激素　肾上腺皮质激素对缓解支气管痉挛可能有帮助。但PAP是非炎性病变，所以肾上腺皮质激素对PAP无效，且因PAP容易合并细菌感染，故全身使用肾上腺皮质激素还可增加继发感染机会而导致死亡，所以一般不宜使用。

（二）肺灌洗

目前认为只有通过肺泡灌洗机械弃除蛋白样物质和脂质才是PAP有效的治疗方法。肺灌洗的优点有：①清除肺泡内的蛋白和脂质，改善肺泡的通气和换气功能；②清除了影响肺泡巨噬细胞功能的肺泡内物质，使肺泡巨噬细胞功能恢复，从而打断恶性循环，阻止肺泡内蛋白和脂质的重新积聚。

肺灌洗指征有人提出：①PAP诊断明确；②分流率＞10%；③呼吸困难症状明显；④活动后明显低氧血症。

灌洗前要充分评价病人的心血管和呼吸功能状态，测定每侧肺容量和气道压。灌洗过程中要对病人的生命体征进行监测，如心电监测、动脉血气和呼吸状态监测等。除各种监测设备外，还要准备双腔气管内插管（Carlen管）、纤维支气管镜、大口径导管、生理盐水加热器、30～50L加温至37℃的消毒生理盐水等。

病人一般取仰卧位，也可取侧卧位，行气管支气管局部麻醉或全身麻醉，全身麻醉可用氟烷（halothane）或氟甲氧氟烷（enflurane），有明显支气管痉挛或气道高反应性者用前者较好。麻醉医师准确完成双腔管的插入，并连续监测病人的生命体征，给支气管内套囊充气，周密检查并保证整个系统不漏气，两肺都必须用100%O2通气10～15分钟，以便将氮气洗出，然后灌洗侧肺夹管5分钟，使氧气被吸收，夹管时间不宜太长，否则可引起全肺不张。至此可使灌洗容器与灌洗侧肺接通，灌洗容器悬挂于气管隆突上50～60cm处，有一Y型管分别与灌洗侧肺和引流瓶相接（图24－1）。

图24－1　肺灌洗装置

每次灌入37℃无菌生理盐水500～1000ml，停留5～7分钟，再吸出几乎等量灌洗液，如此反复进行。最初流出的灌洗液为乳白色混浊液体，待灌洗液完全清亮后再灌洗2次，一般总量约为15～20L。灌洗期间非灌洗侧肺予纯氧通气、灌洗侧肺间歇正压纯氧通气3～8次。一般一侧肺灌洗后2～3天可行另一侧肺灌洗。灌洗后24～48小时病人症状和生理学改变尤其是动脉血气情况可改善。灌洗液总量与治疗效果相关，灌洗液总量和呼吸困难、PaO2、肺功能等改善呈正相关。病情严重的病人亦可在体外循环，或体外膜氧合情况下进行肺灌洗，这样会更安全。

灌洗结束前，病人可取头低位进行吸引，尽量排出全部灌洗液。两侧肺灌洗完成后，应鼓励病人进行深呼吸，或以呼气末正压行辅助通气，直到病人一般情况良好，才可拔除插入导管，改为鼻导管吸氧。

中山大学医学院－附院于1998年2月1日收治一例36岁女性肺泡蛋白沉积症患者，因症状急剧加重第2次入院，无发热。经纤维支气管镜肺泡灌洗治疗4次和抗生素、肾上腺皮质激素等治疗无效且症状逐步加重，于3月4日行气管切开术，3月8日行机械通气治疗。但是由于病情发展，用FiO2 0．4～0．6进行机械通气仍不能维持有效的氧合，PaO2在39～85mmHg之间，遂决定行体外循环辅助下双肺同时灌洗。3月12日于手术室在心电、呼吸、血压和血氧饱和度监测下，静脉全麻后于右颈内静脉向心端插入灌注管，于右侧腹股沟切开大隐静脉插入引流管转流（流量3～5L／min），经体外膜氧合器（ECMO）氧合的支持下，经口腔插入39号Robert－Shaw双腔管的右侧管，以3．5mm外径的小儿纤维支气管镜确定右侧管侧开口与右上叶支气管开口位置吻合后，对气管气囊和右侧管气囊充气。夹住右侧管，行左侧单侧肺通气，在血压和氧饱和度正常的情况下，对右侧肺进行灌洗。用37℃生理盐水从右侧管滴入，每次250～400ml左右，停留2～3分钟，并接上机械通气进行振荡后，用支气管吸痰管吸出液体。开始液体呈乳白色，灌洗至吸出液澄清为止，灌洗液量为5　500ml。用纤维支气管镜吸尽各支气管残留的液体后，呼吸机双肺通气，SaO2达100%。10分钟后停止体外循环，SaO2维持在95%～100%之间。遂关闭左侧通气，单用灌洗后的右肺通气，观察20分钟左右未见SaO2下降，决定对左肺进行全肺灌洗。拔去Robert－Shaw导管右侧管，插入左侧管，按上法进行灌洗，灌洗液体量为6　000ml。双肺总灌洗量为11　500ml，术中心率60～120次／min，SaO284%～100%，大部分时间在92%以上，血压在150～105／90～60mmHg之间，过程顺利。术后机械通气FiO20．25～0．30已可维持SaO2在95%以上。3月18日胸片发现右下肺大片阴影，于3月19日和24日在全麻下分别对右肺和左肺进行全肺灌洗，术后予以抗生素、肾上腺激素和氨溴索等治疗，于4月1日脱机，2天后拔去气管套管，4月16日出院。出院后至今未见再复发。

肺灌洗的并发症：①肺活量减少，肺通气量不足，气体交换障碍；②肺不张；③支气管痉挛；④液气胸；⑤肺部感染等。肺灌洗后最好即拍胸部X线片，了解灌洗效果及有无肺部并发症。

（三）治疗展望

GM－CSF替代治疗：自转基因动物实验发现GM－CSF缺乏可导致PAP，且PAP可被呼吸道局部GM－CSF重建逆转。已有一些作者开始进行GM－CSF替代治疗研究，第一例治疗成功的病例是一位49岁男性PAP患者，接受重组人GM－CSF皮下注射治疗，初始剂量3μg／（kg·d），以后渐增到6μg／（kg·d），治疗约1个月后活动能力明显提高，PaO2改善，于第70天活动已不受限制，胸片病变明显吸收而停药，停药2周后症状复发再次治疗仍然有效。最近又有报道3例治疗全部有效。但也有报道继发性PAP患者全组治疗无效。根据研究结果显示，并非所有PAP患者都存在GM－CSF异常，因此，在选择GM－CSF治疗前，应先测定GM－CSF蛋白水平，确证有GM－CSF缺乏或水平过低患者，GM－CSF替代治疗才有较好效果。GM－CSF基因治疗仍需继续研究。

IL1、TNFα等已被证明可增强肺泡巨噬细胞βc受体的表达，提示可用于βc受体低水平表达PAP患者的治疗。体外研究抗IL10抗体能提高PAP患者肺泡巨噬细胞GM－CSF释放水平，预示有临床治疗前景。这些可否应用于临床仍有待研究。

【预后】

PAP病人中部分可自行缓解，或经肺灌洗治疗完全缓解；部分病人病情会逐步发展、呼吸短促明显、低氧血症。约20%～25%病人在5年内死亡，儿童患者死亡率达100%。经治疗的病人60%～70%可缓解或治愈，少数病人会伴发肺纤维化，预后差。

与肺泡表面物质相关蛋白B（SP－B）缺乏的先天性PAP可考虑肺移植。继发性PAP的预后与相关病因有关。矽肺所致PAP肺灌洗治疗可改善，但因肺纤维化远期预后差；与恶性病变有关的PAP预后取决于基础病的治疗；免疫缺陷病人PAP与继发感染原特别是肺孢子虫感染的治疗能否成功有关。

（容中生）

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