组织细胞增多症

【概述】

组织细胞增多症X也称为嗜酸性肉芽肿或郎格罕组织细胞肉芽肿。近几年人们又把组织细胞增多症X称为郎格罕组织细胞增多症（LCH）。它包括三种系统性疾病即：嗜酸细胞肉芽肿（eosinophilic granuloma）或特发性肺组织细胞增多症X、非类脂组织细胞增多症或勒－雪病（Letterer－Siwe disease）以及慢性特发性黄瘤症或韩－雪－柯病（Hand－Schuller－Christian Disease）。这三种疾病的病理改变均为郎格罕组织细胞浸润，但发病年龄、病变部位、临床表现和预后有所不同。

1．特发性肺组织细胞增多症X的病变常为原发或仅发生于肺脏，是一种罕见的与吸烟有一定关系的肺间质性疾病，并常伴尿崩症，偶可见孤立的溶骨性损害。一般表现为较良性和慢性的过程。是LCH中预后最好的一种。

特发性肺组织细胞增多症X好发于青年和中年人，一个大样本的资料报告该病好发于20～40岁成年人，平均年龄为32岁。

2．勒－雪病是一种常显急性、暴发性发生的疾病，一般发生在2岁以下的幼儿，以网状内皮系统、皮肤、骨和肺广泛浸润为特点。进展急剧，常致死亡。

3．韩－雪－柯病是多发于儿童与青少年，主要侵犯骨和肺。尿崩症、突眼症和溶骨性颅骨损害为其典型的临床三联征，但并不常见。该病预后较勒－雪病好。

根据病变范围不同LCH可分为单病灶和多病灶LCH。

以往LCH曾被认为是一种肿瘤性疾病，近几年有文章将其称为类恶性肿瘤或恶性肿瘤前期状态。Sadoun和他的同事报道95例特发性肺组织细胞增多症X中有5例患支气管肺癌。Tomashefsi及其合作者发现21例患者中有10例患恶性肿瘤，还有其他良性肿瘤，其中2例发生两种肿瘤。LCH合并霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤也有报道。LCH的临床表现酷似恶性肿瘤，如广泛浸润，产生骨和其他组织的破坏，并且进展迅速，以放射治疗和化疗作为常规治疗方法。但LCH没有恶性肿瘤的分子遗传学或组织细胞特征。一些LCH患者的自缓现象也不符合恶性肿瘤的发展过程。流式细胞仪测定发现LCH的郎格罕细胞的DNA是正常的，其组织细胞浸润为一种反应性浸润。

【病因与发病机制】

LCH的病因和发病机制尚不清楚，尚无与居住和地理因素相关的报道。曾有文献报道，28例LCH患者中驯养接触动物者占77%，比例相当高。特发性肺组织细胞增多症X患者大多有吸烟史。

特发性肺组织细胞增多症X大多在青年起就诊（20～40岁），而勒－雪病和韩－雪－柯病大多幼儿或青少年时起病。以往认为男性发病居多，近期文献报道男女发病率无明显差异。高加索人患病的机会高于非洲或亚洲人，后两种人群该病很少见。

有确切的证据表明LCH的发生与免疫功能障碍和免疫调节异常有关。在LCH损害处发现有郎格罕细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和淋巴细胞。同样LCH具有与其他免疫性疾病相似的临床和病理组织学表现包括一系列混合的免疫缺陷。

（一）细胞免疫异常

曾有报道，在28名LCH患者中有23人胸腺发育不良，提示可能存在免疫系统的T细胞功能异常。LCH缓解期外周血淋巴细胞功能的一系列研究发现，在63例患者中仅发现9例有丝分裂异常活跃。T细胞亚群的研究发现外周血可能存在T抑制细胞亚群（CD8）的降低；疾病恶化期时T抑制细胞功能出现缺陷，而当疾病达静止期时T抑制细胞功能又恢复正常。免疫T抑制细胞数量减少和（或）功能的低下以及免疫调节方面的原发和继发缺陷可引起郎格罕细胞的异常活跃和局部／全身性组织细胞增生，导致郎格罕组织细胞增多症的发展。目前尚不知T抑制细胞功能缺陷是原发或继发于胸腺上皮的损害，但用胸腺提取物孵育可使T抑制细胞功能恢复，而且在LCH患者中已发现一种与血浆胸腺因子降低有关的血浆胸腺因子抑制物。

（二）体液免疫异常

LCH患者体液免疫也是紊乱的。75%患者有一种或多种的免疫球蛋白增高；在一定数量的患者中存在着自身抗体；并发现抗体依赖的单核细胞介入细胞毒作用降低。目前尚不能确定这些异常是继发还是原发的。

（三）细胞因子和介质

白细胞介素－1（IL－1）和白细胞介素－2（IL－2）在LCH发病中的关键作用已得到证实。郎格罕细胞可产生IL－1，IL－2受体的表达和IL－2的自身分泌也已在LCH损害部位获得的郎格罕细胞中得到证实。IL－2可激活T细胞产生γ－干扰素、前列腺素E2和其他介质，进而激活郎格罕细胞和其他组织细胞。IL－2受体可从郎格罕细胞脱落，故血浆IL－2受体浓度可作为LCH疾病活动的指标。

多种因子参与LCH的局部组织损害。中性粒细胞和巨噬细胞释放反应性的氧化物、水解酶和类脂过氧化产物导致组织损伤；补体反应也参与其中；在LCH患者的皮肤损伤部位郎格罕细胞产生的组织纤维蛋白溶酶原激活剂也可能参与了局部组织的损伤，组织纤维蛋白溶酶原激活剂可以使纤维蛋白溶酶原产生胞浆素从而导致局部纤维蛋白溶解、出血、感染和伤口愈合不良。

（四）抗原性物质的刺激

持续的抗原刺激可引起局部的嗜酸性肉芽肿的生长。曾发现一例非常罕见的胃肠道嗜酸性肉芽肿病例，系一例线虫幼虫感染的患者，考虑与寄生虫的持续刺激有关。

【病理】

LCH可以累及任何组织的单核－吞噬系统细胞，包括皮肤（郎格罕组织细胞）、骨（破骨细胞）、肝脏（枯伏细胞）、脑（小神经胶质细胞）、血（单核细胞）、脾脏、胸腺淋巴结、软组织、骨髓（组织巨噬细胞）和肺（肺泡巨噬细胞）。LCH患者的骨髓经过长时的培养可发现带有郎格罕组织细胞形态和抗原特性的巨噬细胞过度生长。通过对郎格罕组织细胞与非郎格罕组织细胞的形态学、细胞生化和免疫学的比较研究发现，LCH的郎格罕细胞可能从骨髓的单核吞噬系统的原始细胞演变而来。

LCH的病理特点是组织细胞（郎格罕细胞）和不同数量的嗜酸性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞的广泛浸润。郎格罕细胞过度活跃是诊断此病必不可少的条件，这些细胞是树枝状组织细胞（正常情况下生长在上皮和真皮），在疾病的发病机制中占有主导地位。电镜下可见郎格罕细胞胞浆内有五层柱状结构，称为X体或Birbeck颗粒。虽然电子显微镜在诊断上有一定的作用，但有时郎格罕细胞的辨认还是相当困难的。

LCH在肺部的病理表现类似于其他部位的表现。典型的是肺间质的累及，但也可延伸至肺泡，尤其在疾病的早期阶段。一般损害发生在血管、支气管和胸膜附近，囊性变常常较突出，肺间质可显示不同程度的纤维化和郎格罕细胞的黄瘤变，尤其是长期患病时更为明显，并可出现动脉瘤和小血管的消失。

LCH皮肤浸润的病理改变是病变处见到树枝状郎格罕细胞。这些细胞带有S－100和（或）CD－1，也有TPA抗原。TPA可能与LCH明显的皮肤反应有一定关系。TPA还可以刺激局部纤维蛋白溶解，由于胞浆素的产生出现上皮出血，可见于无血小板减少症的患者。

郎格罕细胞有特异性抗原和组织化学特性，用于LCH的诊断。可与针对胸腺细胞（CD1a）、T辅助细胞（CD4）和S－100神经蛋白的单克隆抗体发生反应。还与Ia抗原、HLA－DR抗原、普通的淋巴细胞抗原（CD45）和相应的巨噬细胞抗原（包括CD11b和CD11c）发生各种反应。郎格罕细胞还可以与花生血凝素反应，与刀豆球蛋白－A的反应也已有报道。

【临床表现】

（一）一般表现

1．特发性肺组织细胞增多症X　主要发生在成人，是LCH中预后最好的一种，疾病主要累及肺，或单独影响肺，此外还可有骨累及，尤其是颅骨。而皮肤（脂溢性皮疹）或软组织累及（如眶后脊状瘤）并不多见，一旦发生很可能是疾病的进展，一般很快会出现其他部位的累及。但累及皮肤者部分可发生自缓。Raney曾报道，33位病变局限者，尽管有7%患者复发，但全部存活。

2．勒－雪病　多见于在2岁以下的幼儿，如发生在6个月以下孩子，可表现为弥漫性的皮肤、肝、脾、淋巴结、骨髓和肺的损害，为快速进展的过程，死亡率高。血液中常可见单核细胞增多。临床表现包括发热、生长迟缓、全身性的脂溢性皮疹或出血性皮疹、皮肤苍白、黄疸、干性咳嗽、发绀、呼吸急促、肝脾肿大和淋巴结病变。间质性肺炎和其他条件致病菌感染也可以发生。

3．韩－雪－柯病　一般发生在儿童和青少年，预后较好。韩－雪－柯病可累及皮肤、肝、脾、淋巴结、骨髓和肺，但主要侵及骨和肺。韩－雪－柯病最初被认为需包含突眼、尿崩症和多灶溶骨改变三联征，实际上典型三联征是非常罕见的。近几年“韩－雪－柯病”已代表累及骨和软组织的多灶性组织细胞增多症病例。骨损害常常位于造血活跃的部位如颅骨、脊椎骨和长骨的近端。临床表现可有全身和局部症状如发热、乏力、生长迟缓、局灶性或全身性脂溢性皮疹、骨痛、牙齿浮动（由于颌骨的牙槽骨损害）、用常规抗生素治疗无效的难治性中耳炎、突眼（由于眶后软组织浸润）、尿崩症（由于下丘脑组织细胞浸润）、咳嗽、呼吸急促、发绀、杵状指、咯血和气胸、肝脾肿大、淋巴结病变、黄疸、贫血、单核细胞增多和血小板减少等。

（二）各系统累及的表现

1．肺脏　典型的多灶性LCH起始于肺实质然后至间质，常见症状为轻重不等的干咳、呼吸困难、胸痛、易疲倦、体重减轻和发热。有多达25%的患者出现自发性气胸，表现为呼吸困难和胸痛，而胸膜增厚或渗出很少见。体格检查的阳性体征不多见，偶可有胸膜摩擦音和杵状指。肺累及的临床症状可消退，或在数年中缓慢进展。慢性进展的患者最终可发展为心脏或呼吸衰竭，出现心肺功能不全的症状和体征。在病程较长的生存者中肺累及是最常见的死因，常死于一次致命性的机会性肺炎。

特发性肺组织细胞增多症X（肺嗜酸性肉芽肿）：主要累及肺或只累及肺，临床症状差异很大，可无明显症状于体检时发现，或有干咳、运动性呼吸困难，反复自发性气胸。少数有发热，50%有鼻炎史。在15岁以下的患者身上与其他类型LCH区别不明显。患弥漫性肺LCH的患者，部分患者可以快速进展、自缓或反复恶化和缓解迁延数年，最终导致肺纤维化和呼吸衰竭死亡。

勒－雪病：幼小患儿可有干咳、发绀和呼吸急促。年龄较大的患者肺累及常可通过X线检查证实，可无症状，并可消退。但患者易发生条件致病菌感染引起的肺间质或肺泡炎症，如肺炎克雷伯杆菌、组织胞浆菌、非典型分枝杆菌、曲菌或假单胞菌属的感染，继发于免疫缺陷。

韩－雪－柯病：也常见肺累及。两个报道提及肺累及的发生率为22．6%和31．7%。相应的临床症状包括发热、疲劳、咳嗽、呼吸困难、发绀、杵状指和咯血。另外，成年患者反复发生自发性气胸较常见，在儿童则少见。

（1）胸部X线表现：在疾病早期，尽管没有临床症状，胸部X线可发现肺浸润。因此如怀疑患LCH，胸部X线检查是必需的。

疾病的早期：最早期的表现为肺门周围可见“蝴蝶”型影，似肺水肿，以后出现弥漫性两肺对称的不规则或星型结节影（直径2～10mm）、网状小结节浸润以及上肺野和中肺野囊性变，肺容积基本不变，肋膈角变钝。这些特征可用于与其他肺弥漫性疾病的区别。此外，患特发性肺LCH的患者与全身性LCH患者肺累及的胸部X线表现无明显区别。

疾病的中期：肺囊性变增多最终导致“蜂窝肺”，X线表现为多发透亮区，肺囊腔大小不一，一般直径小于10mm。小囊腔、小结节以及蜂窝状改变被认为是LCH的特征，尤其发生在上叶和中叶时更有意义。

疾病的晚期：可出现弥漫性纤维化，通常在特发肺组织细胞增多症X中多见。在上叶肺可见大囊肿和大泡并伴有线型密度增深的纤维化表现。肺容积一般保持不变，肺门和纵隔淋巴结肿大较少见，可有胸膜增厚（一般由气胸的治疗造成，胸膜累及少见）。在一个儿童LCH的研究中，未发现肺纤维化病变的特征。气胸发生率为20%以上，有时可出现在X线胸片显示病变前。

该疾病的慢性弥漫性肺间质病变的X线表现需与感染、肉芽肿疾病、过敏性肺泡炎、特发性肺纤维化和淋巴瘤鉴别，若存在溶骨性骨损害，强烈支持LCH的诊断。

LCH患者易发生机会性肺感染，X线表现的恶化可由感染引起，而并非基础疾病的进展。所以在不能确定是否是疾病进展的情况下，必须进行组织学和病原学检查。另外，在评价疗效时也要弄清楚是感染控制，还是肺基本病变好转。

（2）胸部CT表现：可见较明显的带有间质增厚的上、中肺叶多发囊性和小结节征象。偶可见较大的和形状奇特的结节，疾病的晚期出现蜂窝状改变。从结节变为空腔再发展为囊性损害的一系列胸部CT表现说明了疾病的逐步恶化。胸部CT可提示肺功能损害，尤其是弥散功能的降低。

（3）肺功能检查：LCH患者中可出现阻塞和限制的混合型肺功能的损害。在疾病的早期，肺间质和肺泡的浸润导致气体交换的损害（DLCO降低）和肺顺应性的降低，而患者可无X线检查异常。当囊性病变发展时，正常肺结构被破坏，由于囊变部位的过度充气，死腔通气增大，气道阻力增加。肺功能检查表现为肺活量降低和残气量的增多。由于囊壁的弹性回缩力减弱，肺的总顺应性可降低，而且第一秒用力呼气容积（FEV1）降低。肺总量一般保持正常。

当疾病进一步恶化时，纤维化更明显，导致肺顺应性进一步降低，死腔容积的进一步增大和通气灌注的降低。产生通气－血流比例的失调，静息状态出现缺氧。由于纤毛黏液排除系统的破坏，使黏液淤积，导致肺泡通气的进一步降低。

有报道，在23例肺LCH患者中肺功能有两种表现，一组保持正常肺容量，有正常或接近正常的气流速，肺弹性回缩力正常；另一组以限制性肺功能障碍为主，肺总量降低，弹性回缩力增大。两组的弥散功能均降低。以限制性肺功能障碍为主的患者病变较严重。两组患者的静态平均肺泡－动脉氧分压差（A－aDO2）接近正常。静息时pH和PaCO2也可正常，因此静态动脉血气检查对肺LCH的分析意义不大。另外，还可以引起呼吸功的增加。

（4）纤支镜检查：胸部X线的肺间质浸润表现可以是LCH肺累及的推断依据，然而若没有组织学的依据，便不能完全排除机会性肺炎的可能性。支气管肺泡灌洗液检查和经支气管镜肺活检可用于疾病的诊断。

（5）运动试验：该类患者可存在运动能力的降低。在最大运动时，氧脉搏降低达（56± 3）%，无氧阈降低为预期最大摄氧量的（33± 1）%，在所有患者中均低于或等于40%。通气量的上升限度低于预计值。气体交换功能异常，表现为A－aDO2差增大，VD／VT增高和运动时低氧血症。

2．骨骼　LCH常累及骨骼。214例累及骨骼的LCH患者骨损害位置依次为：颅骨、股骨、肋骨、骨盆、椎骨、肱骨、锁骨、下颌骨、胫骨、桡骨、肩胛骨和腓骨。

20岁以下的患者，疾病可以累及任何部位骨骼。偶然可出现关节炎或关节痛，症状持续时间通常较短，一般数星期或两个月，很少有损害部位的外伤史。体检时累及部位有触痛，如果累及的骨髂部位于皮下可见局部肿胀。在累及的长骨骨髓腔内可发现溶骨区，并常常与骨内膜反应、骨膜隆起、梭型肿胀和皮质扩张同时存在。长骨的损害趋向于局限骨干。骨骺的损害是特异而少见的。椎骨损害也是组织细胞增生症的一个较特异的表现。

50%的特发性肺LCH患者有关节炎病史。20%有溶骨性骨损害，可有局部疼痛或病理性骨折。骨骼损害可以是特发性肺LCH仅有的症状，此外它可在肺部症状出现前先表现出来。骨损害单灶性多，好发于扁平骨。

（1）X线表现：X线检查骨损害相当敏感，表现为带有光滑边缘的小孔状破坏，通常无反应性边缘硬化。颅骨损害可表现为斜型损害，这是由于颅骨的内外骨板受损程度不同所致。

椎骨损害的X线典型表现为孤立的椎体累及，整个椎体压缩变平，前后边缘消失，邻近的椎间隙变宽，被压缩的椎体密度均匀，而累及的椎体也可以无压缩。

经过治疗骨愈合的X线表现为第10周骨小梁的形态有变化，第13周出现骨硬化，第24周特异的界限消失，出现这些好的征象，一般在36～40周完全愈合。好征象最早在6周左右出现。X射线检查显示骨损害痊愈最少需要5个月，平均13．6个月。对于X射线检查不能显示的损害，核素骨扫描是有价值的。另外，先前显示的骨损害部位消失，提示基础疾病处于好转稳定状态。

（2）核素骨扫描：有报道在治疗前11例颅骨损害者有7例的锝（Tc）骨扫描假阴性。另有报道，12处损害至少有5处由骨扫描发现。镓扫描可发现其他同位素扫描方法无法发现的病变。另一些研究认为，锝（Tc）骨扫描对发现活动性病变敏感性更高。

由于上述原因，目前认为X射线检查和核素骨扫描在诊断上有互补作用，应对所有疑有骨骼受累的患者作这两种检查。建立诊断以后，可只用X射线检查监测疾病的发展。

3．皮肤　LCH病例中有88%患者存在皮肤损害，可局限于皮肤，也可是弥漫性病变的一部分。婴儿和幼儿患者常常存在头皮和耳郭周围的湿疹样脂溢性皮疹，常被误诊为乳痂或湿疹。在儿童和成人，是一种棕色、油性、偶尔是出血性的高出皮肤的特征性皮疹。皮疹可出现在身体的任何部位，可表现为局灶性或弥漫性。皮疹是多变的，并可自行缓解，但复发和病变范围的变化常见。

4．中枢神经和内分泌系统

（1）尿崩症：尿崩症（DI）是LCH患者内分泌系统最常见的异常表现。常由下丘脑偶然由垂体损害所致。为了与心理性疾病鉴别，可做限水试验，患者表现为高渗血症和多尿，可无口渴，因中枢渗透压感受器反应迟钝，因此有低容量脱水的危险。DI可使用合成的抗利尿激素（醋酸去氨加压素）鼻吸入治疗。

在确诊LCH时有4%发生DI，在确诊后的开始4年中出现DI的累积危险度为42%。

（2）生长迟缓：下丘脑和（或）垂体损害致使生长激素缺乏，引起生长迟缓，即线性生长速度的降低，青春期推迟。除了生长激素缺乏以外，生长迟缓还与其他因素有关，如长期使用类固醇激素、慢性疾病、营养不良、多发椎体溶骨性损害、放疗与化疗等。

（3）下丘脑－垂体的其他功能异常：除DI和生长激素缺乏以外，下丘脑－垂体其他功能异常在LCH患者中偶可见，如高水平催乳素、促性腺素分泌不足、甲亢、性腺功能减退或垂体功能全面下降。常伴视力减退。由下丘脑和垂体单独或合并损害所致，部分可以由放射治疗引起。一个高水平的催乳素伴或不伴溢乳易见于生长激素缺乏的患者。由于性腺激素减少需补充激素，而在LCH患者中很少被注意，故青春期延迟较多。由此可见，合并DI或生长激素缺乏的患者应该常规检查视力和下丘脑－垂体其他功能。

（4）中枢神经系统其他部位受累症状：LCH患者中枢神经系统下丘脑－垂体轴以外部位累及并不多见。有报道前叶的单发或多发结节灶，脑实质、颈髓束、脑膜和硬脑膜受累者可出现头痛、头晕、癫癎、意识障碍和肢体功能障碍等。

5．头颈部　LCH患者常常存在头颈部的症状和体征。头颈受累的部位为：颅骨、颞骨、下颌骨、头部皮疹、耳溢液和中耳炎、颈部淋巴结增大。其他还有突眼、鼻窦炎、乳突炎、耳息肉、由岩骨累及引起的面神经麻痹、失明和失聪。

口和咽部症状也是常见的，包括疼痛、感觉异常、咀嚼困难、牙龈出血、难闻的呼出气、早萌牙或恒牙的脱落，还可有拔牙后牙槽伤口延迟愈合，以及类似牙龈炎或牙周炎的损害，并可出现牙齿松动、牙龈出血和口腔溃疡。也可有口腔软组织损害。

6．肝脏　LCH患者常有肝损害。有报道124名患者中肝累及占50%。除偶然有肝内或肝外胆管阻塞引起的黄疸，肝累及通常没有症状。在体征方面，肝肿大也不多见。在两个大样本研究中，肝肿大仅占14%和15%。

肝活检显示胆囊管增生、组织细胞浸润、纤维化和肝硬化。典型的LCH肉芽肿不多见。明显肝肿大的患者常可出现致死性的恶化，如肝功能衰竭或门脉高压上消化道出血。

多发的肝内结节很少见，由于结节含脂肪量高，在超声波上显示高回声区，在CT上显示低密度区。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

LCH发病率低，临床表现多变，而且缺乏特征性的标志指标，诊断有一定的困难。当肺累及时，支气管肺泡灌洗液和受累肺组织活检并免疫组织化学检查可作为诊断手段。CT检查有参考价值。

诊断标准如下：

1．初步诊断　活组织常规染色发现有郎格罕细胞浸润。

2．诊断　上述情况与下列改变同时存在：①单克隆抗体检查郎格罕细胞表面有CD1、FCR和C36R，花生血凝素特异性抑制。②ATPase、S－100神经蛋白和α－糜蛋白酶阳性。

3．明确诊断　在LCH累及部位的郎格罕细胞在电子显微镜下可见球拍样小体（Birbeck颗粒）或CD1抗原的决定因子。

表25－1和表25－2为LCH患者实验室检查随访要求和疾病监测要求。

表25－1　LCH患者的实验室和X线检查的随访要求

表25－2　LCH患者疾病监测标准

（二）LCH肺受累与其他相关疾病的鉴别诊断

1．慢性外源性过敏性肺泡炎　病因明确，是吸入抗原性物质引起的过敏反应。农民肺好发于春秋多雨季节，因操作发霉谷草而发病。蘑菇尘肺多发于蘑菇培殖工人，均有一定的流行病学特征。慢性外源性过敏性肺泡炎起病缓慢，除轻度咳嗽外，可无明显全身症状，晚期可有肺纤维化的气急等表现，X线表现也可为“蜂窝肺”，但从病史和流行病特点上可与肺LCH鉴别。另外80%慢性外源性过敏性肺泡炎患者相应血清沉淀抗体阳性。

2．肺淋巴管平滑肌瘤病　肺淋巴管平滑肌瘤是一种罕见的、特发性、弥漫性、进行性间质性肺病，主要发生在生育年龄的妇女。病理特点为肺间质平滑肌增生和肺囊性变。呼吸困难为其主要症状，自发性气胸发生率高于LCH患者，可达50%，而且易反复，可有双侧性气胸。CT较特异的表现为弥漫性、密度均匀的、小的（直径小于1cm）薄壁囊，发展后囊肿可增大，可大小不等，占100%，大多显毛玻璃状，是较特异的CT表现，而且一般无线型肺纹理增生现象。这些与LCH肺部CT表现有一定区别，但明确鉴别需作肺活检。

3．韦格纳肉芽肿　坏死性肉芽肿型血管炎是其病理特征。可累及呼吸道和肾，少数累及眼、关节、皮肤以及神经和心脏组织。肺部症状为咳嗽、咯血、胸痛（胸膜炎），有些可无症状。胸部X线检查可见上肺叶有短暂或长期的浸润影，单个或多个肺结节，有时出现双侧基底部间质改变。与LCH不同的是该患者一般有肾脏损害，皮肤损害为可触知的紫癜，下肢远端多见。可通过临床表现、实验室检查（有正红细胞和血细胞正常性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体C－ANCA阳性等）以及肺活检病理检查与肺LCH鉴别。

【治疗和预后】

（一）治疗方法

1．药物治疗

（1）皮质类固醇和化疗药物：研究表明用皮质类固醇（如甲泼尼龙）和化疗药物治疗，特别是依托泊苷（VP－16）和长春新碱是有效的。开始可用泼尼松，2mg／（kg·d），维持4周，以后逐渐减量，1个疗程为8周（可合用长春新碱或长春花碱）。

骨、软组织和皮肤受累的儿童LCH患者，可经静脉给长春新碱1．5mg／m2或者长春花碱6．5mg／m2，每1～2周1次。但尚未证明该两药对肝和肺累及有效。

近几年发现VP－16对肺和中枢等部位病变有一定疗效，尤其可用于其他药物治疗无效的患者，如长春花碱无效者。已有报道，用长春花碱无效的肺损害患者对VP－16有反应。在一组研究中，使用VP－16治疗1～2个疗程，10例尿崩症中9例有好转。另一组研究中，18例中15例在平均治疗8个疗程后见效（完全缓解12例，部分缓解3例，稳定1例，恶化2例）。VP－16用法为150～200mg／m2／d静脉注射或300～400mg／m2／d口服3天，每疗程间隔3～4周，共2～6个疗程。

使用甲氨蝶呤（每周1次，20～25mg／m2）、6－巯基嘌呤（每天50～75mg／m2）或低剂量阿糖胞苷治疗LCH有效。6－巯基嘌呤尤适用于肺损害的患者。然而这些药物可引起的肝和肺的毒副作用，因此目前临床上作为二线用药。

苯丁酸氮芥（5～6mg／m2）和环磷酰胺（90～150mg／m2）每日口服给药疗效不如长春花碱，目前较少使用。

（2）胸腺素：胸腺素在LCH患者治疗中有一定的意义。Osbandbd报道，17例患者每天给予天然的胸腺提取物，实验室检查显示12例患者免疫缺陷被纠正（71%），而安慰剂组免疫缺陷未改变。但也有研究报道，使用胸腺提取物疗效不明显。

（3）免疫调节剂：α－干扰素和细胞色素A等免疫调节剂可用于LCH的治疗，并有一定疗效，但对韩－雪－柯病，免疫调节剂的疗效尚未肯定。

2．放射治疗　放射治疗对控制LCH的骨损害相当有效，但对控制软组织和内脏LCH浸润疗效较差。曾有报道，放射治疗对骨有效的为24／35，中耳有效的为3／3，牙龈1／1，尿崩症0／4，肺1／1，肝0／2和脾0／4。放射治疗对控制中枢损害的疗效尚不肯定。有报道，2例患者发生DI时，对下丘脑放射治疗无效。放射治疗远期的后遗症包括身材矮小、放射部位的纤维化、成骨肉瘤和急性无原始淋巴细胞白血病。由于可产生上述后遗症，放射治疗限于骨骼发育成熟患者的骨病变。放射治疗还可以减轻疼痛和预防神经组织的损害，然而放射治疗很少用于内脏病变。

（二）不同脏器累及的治疗

1．肺损害的治疗

（1）早、中期的治疗：可单独或联合使用类固醇激素、长春花碱、依托泊苷和6－巯基嘌呤，疗效已得到肯定。儿童和成年患者的肺累及可用泼尼松2mg／（kg·d）持续4周，以后逐渐减量，1个疗程为8周（可合用长春新碱或长春花碱），为有症状的LCH的首选治疗。

吸烟是引起疾病进展的危险因素，应尽量避免主动和被动吸烟。由于LCH患者不管是否有肺累及均易出现肺炎，应及时用抗生素控制。出现反复气胸者可进行胸膜粘连术。

（2）晚期治疗：肺纤维化是晚期LCH患者的特点，可用药物减少肺纤维化，皮质类固醇、抗代谢药和长春花碱无效的晚期LCH患者可使用青霉胺治疗。用法为口服青霉胺750～1　000mg／d。治疗后患者肺功能有改善，但胸部X线表现并无变化。青霉胺是通过抑制组成胶原蛋白的多肽间的连接键和抑制溶酶体酶的活性而起作用的。秋水仙碱用于治疗肝硬化有效，是否可减轻肺纤维化尚需进一步探讨。

（3）终末期治疗：终末期肺部病变患者，可尝试肺移植。

2．骨、皮肤和软组织损害的治疗

（1）骨损害治疗：骨损害可用外科刮除术、低剂量（600～1　000cGy）放射治疗和局部的甲泼尼龙注射。放射治疗可影响儿童骨骼发育生长，故不作为第一线治疗。另外，一些特异的治疗方法，如用支撑架预防长骨病理性骨折和预防椎体损害导致脊髓损伤。

（2）皮肤损害治疗：局部使用皮质类固醇，通常可有效控制疾病，但不能治愈皮肤型LCH。严重的皮肤损害可局部用氮芥类药物治疗，没有明显的不良反应。紫外线A或紫外线B照射治疗一般用于难治性而其他治疗无效的病例。

（3）软组织损害治疗：软组织的损伤部位用甲基氢化泼尼松注射有一定的疗效。应用皮质类固醇治疗骨、软组织和皮肤损害的LCH有一定的疗效，合并使用长春新碱1．5mg／m2或长春花碱6．5mg／m2静脉注射，每1～2周1次，治疗儿童LCH的骨、软组织和皮肤损害有效。

3．肝损害的治疗　没有肝衰竭的患者可使用全身化疗；有肝衰竭的患者使用化疗或放射治疗疗效较差。秋水仙素可减少肝硬化的发生，成人剂量为每天1．0mg，总剂量和疗程尚在摸索中。肝移植用于有肝衰竭的LCH患者。此外，骨髓移植可治疗LCH，但供体来源困难，目前临床上尚未广泛使用。

（三）影响预后因素

1．年龄　年龄越小预后越差，年龄小于2岁的患者死亡率高。成年患者一般自缓率较高，生存期长。

2．器官衰竭　有器官衰竭的患者预后差。在一组研究中，22例有多灶损害但无器官功能衰竭患者有21例生存，9例多灶损害合并器官功能衰竭患者仅3例生存。器官衰竭的筛选标准是（根据Lahey的器官衰竭诊断标准）：患者有呼吸急促、呼吸困难、发绀、咳嗽、气胸或胸腔积液等症状的呼吸功能衰竭；肝功能衰竭表现为血清总蛋白低于5．5g／dl，血清白蛋白低于2．5g／dl，总胆红素高于1．5mg／dl，并有水肿或腹水；造血功能衰竭表现为血红蛋白低于10g／dl，白细胞计数低于4　000／mm3，中性粒细胞绝对计数低于1　500／mm3，血小板计数低于100　000／mm3。

3．先天畸形　LCH患儿先天畸形合并率高。有先天性畸形的患者更容易出现肺、肝或骨髓造血功能衰竭。假如患者有中枢神经系统或其他主要器官畸形，意味着更严峻的疾病过程。

4．病变部位和范围　皮肤损害如无其他部位病变的LCH发生自缓率高，预后好。原发性自缓性皮肤LCH即是上述临床经过较好的类型。另外，单脏器累及比多脏器累及预后好。

总之，预后较好的相关因素包括：单发病灶、病变局限于骨骼、无脏器功能衰竭和年龄大于2岁；而预后差的相关因素为：年龄小于2岁尤其是小于6个月的婴儿，3个或多脏器受累者，肺、肝和（或）造血功能衰竭者，初次治疗无明显疗效者，存在中枢神经系统或其他主要器官先天性畸形者。

（朱惠莉　蔡映云）

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