放射治疗实际照射量偏离处方剂量

肺组织受到射线照射后所产生或诱导产生的肺组织无菌性炎症叫做放射性肺炎，其临床表现可轻重不一，从无自觉症状的一过性轻微改变直至肺纤维化乃至肺实变。有放射治疗史及肺炎发生的区域与照射野形状相一致为其最重要特点。由于放射治疗是癌症的三大治疗手段之一，70%的癌症病人须不同程度的接受放射治疗，而常规技术的放射治疗在照射肿瘤的同时，不可避免的会照射到肿瘤周围的正常组织，而引起近期或远期放射反应。胸部肿瘤，如肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或纵隔、胸壁的恶性肿瘤等在放射治疗时，肺组织受到射线照射后使血管壁增厚、血管渗透性增加、内皮细胞肿胀、纤维栓子形成、肺泡间隔水肿、炎性细胞浸润、肺泡崩溃而发生炎症。时间较久或照射剂量过大的病例，由于胶原纤维增生、上皮肿胀、脱屑、变形，出现血管进行性硬化、肺实质纤维化，导致肺硬变。据文献报道，肺癌放射治疗中有明显放射性肺炎症状者为16．7%，而在放射影像学表现出放射性肺纤维化的发生率则高达50%。

【发病机制】

（一）急性放射性肺炎

当肺实质受到一个肿瘤致死的照射剂量（Dt　60～70Gy／30～35次）后，在几周内到数月内就能观察到照射引起的肺充血和肺泡内水肿。肺泡内出现蛋白性物质渗出，损害其气体交换功能，肺泡壁产生炎性细胞渗出和上皮细胞脱落。照射几周后，形成胶原纤维而最终导致肺泡隔增厚。随着肺受照射体积、使用的总剂量和分割剂量的不同，这些病理性渗出可导致急性放射性肺炎的发生，虽然在大多数病例中能发现异常的变化，但并没有一种特定的表现可作为此种肺炎的特征性改变。目前的研究表明，Ⅱ型肺泡细胞和上皮细胞的受损是放射性肺炎中最可能见到的变化。

Ⅱ型肺泡细胞能产生表面活性物质以保持肺泡开放状态。这种细胞对放射的反应迅速，表现为板层小体含有胞浆性表面活性物质的含量迅速减少，偶有异型板层小体的出现，最后有些细胞脱落入肺泡腔。表面活性物质的变化导致肺泡壁表面张力的改变和可塑性降低很可能是照射的直接后果，曾被认为是由于放射诱导产生的胞浆蛋白的渗出而产生的结果，但现在认为似乎不太可能，因表面活性物质变化的出现远早于血管的漏出。肺泡表面活性物质增高的水平是肺受照射后最先能检测出的变化之一，它开始于照射后的数小时之内，并能持续2～6周（根据研究的标本的不同）。此后，表面活性物质水平在整个肺炎期能够回到并保持在正常水平。在此期间，肺泡腔内的胞浆蛋白渗出达到高峰，这可能表明表面活性的改变是由Ⅱ型肺泡细胞受照射产生的直接作用引起的，而不是由于肺泡内液体的增多而引起的。

内皮细胞的损伤引起肺灌注和血管壁通透性的改变。在照射后的最初几天和几周内，毛细血管内皮层超微结构的变化很明显。细胞变为多形性，有空泡形成，并且可能脱落，产生基底膜剥脱区，毛细血管腔为细胞碎片及血栓堵塞。这些现象发生的范围是剂量依赖性的，散在的改变在照射5Gy时就能看到，达到照射致死剂量时，这种病变的范围就成为广泛性的了。这些改变在出现放射性肺炎以前就已表现出来，持续性损伤和修复很可能持续并超出肺炎期。

（二）慢性放射性肺纤维化

急性期的改变在6个月以后持续进行，明显的标志是残留肺泡的体积缩小和血管壁进一步的增厚并伴胶原的增多。晚期的肺损伤特征表现为肺泡隔的进行性纤维化，因束状的弹性和胶原纤维使其变厚。肺泡随后萎陷并为结缔组织替代。慢性并发症的发生机制可能与照射对血管组织（内皮细胞）和（或）重要器官的实质细胞的放射效应有关。每种器官均有各自的放射耐受量，因而血管的损伤和实质细胞的损伤的联合作用在晚期放射性损伤的发展中起了重要的作用。放射性肺纤维化的发病机制触发因素的性质尚未完全弄清。现认为照射后数小时到数天发生的细胞素介导的多细胞间的相互作用触发并维持着纤维化的过程，也就是放射后损伤的直接的基因表达导致了生长因子和抑制因子的合成和分泌，这种变化在照射后长达几周至几个月的所谓“潜伏”期内持续进行。目前的实验结果，初步证明了肺细胞和非肺来源的类似细胞可能分泌的生长因子和抑制因子及其潜在的相互作用，为肺损伤的肺炎期和纤维化期的复杂性和相互影响提供了依据。表26－1列出放射性纤维化实验病理生理学的研究结果，包括涉及的细胞类型，生物活性物质的变化情况，发生的时间及与照射剂量的关系。

表26－1　放射性纤维化的实验病理生理学

PLA＝纤维蛋白溶酶原激活物；　　　　　ACE＝血管紧张素转换酶；HP＝胶原　　　　　GAG＝氨基葡萄糖醛酸

【发生因素】

1．与放射剂量和射野面积有关：照射面积超过120cm2接受4　000cGy和210cm2以上接受3　000cGy，容易发生放射性肺炎。

2．与放射原的能量和治疗方法有关。

3．与机体因素有关：个体差异，年老、幼年、体质较差者，患有肺气肿、支气管扩张、肺不张、肺部感染及动脉硬化等疾病引起心肺功能较差者，更易发生放射性肺炎。

4．与过去胸部放疗史有关。

5．与联合应用抗癌药物有关。

6．与放射治疗中吸烟、发生感冒等因素有关。

【临床表现】

放射性肺炎的临床表现可分急性期、慢性期和心肺并发症期3个阶段。

在放射治疗后的第1个月，几乎不会发现任何反应。在放射治疗的过程中由于支气管以及较大的细支气管受刺激会产生咳嗽。随着剂量超过临床阈值，作为放射性肺炎发展过程，临床上反应出现在胸腔照射后的1～3个月。如果双肺均受高剂量照射，或使用的化疗药物超过临床的阈值，将造成病人的死亡。急性期肺炎通常能够恢复，但肺纤维化几乎随后立即发生并呈进行性加重。

放射治疗和有较强细胞毒的化疗药物包括博来霉素、甲氨蝶呤、氮芥、烷化剂和长春花碱的应用可伴发肺炎和肺纤维化的各种临床症状。它的临床病理过程可分成两个阶段（两期），是剂量及肺照射容积依赖性的。肺低剂量照射产生亚临床的病理后果，但它可因感染或药物的附加损害而表现出来。

（一）急性期放射性肺炎

症状：由于没有感染的过程，此种肺病变可以是一个较温和的过程。临床症状通常在放、化疗结束后1～3个月内出现，但偶尔也会在化疗药物使用后的几天内症状急速加剧。在纵隔淋巴结，肺或乳腺癌照射的病人中，大约有5%～10%为有临床症状的肺炎，更高的发病率可见于胸腺瘤的照射中。急性肺炎综合征症状的严重程度依赖于肺受损的程度。可有低热，非特异性呼吸系统症状，如咳嗽和胸腔胀满。严重病例，可能出现呼吸困难，胸膜炎性胸痛和干咳。随后可出现少量的痰并可伴有血丝。通常没有肺部阳性体征，但有时在肺炎区域可出现实变、胸膜摩擦音或胸水。当超过肺的耐受剂量后，肺炎可非常严重，产生急性呼吸窘迫综合征伴随高热和急性肺源性心脏病，并能导致死亡，存活下来的病人有一个肺炎迁延期——可长达几个月。

总的来说，伴有急性症状的肺炎期在持续时间上相对较短。急性期后有一个中间期，此期组织学变化持续进行，但症状可能并不明显。进一步发展进入终末纤维化期。多见于放射治疗后期或放射治疗结束后。早期较轻病例常无明显症状，较重者出现刺激性干咳、胸闷或者泡沫样痰，偶见咯血。有时出现不规则发热，如合并感染可出现高热、胸痛、气急等。听诊可闻爆裂音及摩擦音。

（二）慢性放射性肺纤维化

放射治疗的慢性作用要在治疗后数月到数年后才能被发现，但组织学变化在放疗后不久就出现。肺纤维化在先前的照射野内渐渐形成，并在1～2年后稳定。大部分放射性纤维化是无症状的。严重肺纤维化的病人可以出现慢性呼吸衰竭：呼吸困难、运动耐久力下降、发绀，有时会产生肺心病和杵状指。如果纤维化范围局限在少于一侧肺的50%，症状总的来说是轻微的。如果纤维化的容积超过这一界线，将会出现呼吸困难和进展性的慢性肺源性心脏病而导致右心衰竭。急性期后一部分病例经治疗好转，一部分转变为慢性放射性肺炎。其表现为持续性刺激性咳嗽及肺功能减退，症状可持续数年，常因反复感染而出现高热。纤维化区因组织弹性减退使引流不畅，容易发生阻塞性肺炎或肺脓疡。每发作一次，纤维化加重一次，造成恶性循环。体检可闻及爆裂音，继发感染者可闻及干湿性啰音。

（三）心肺并发症期

晚期伴发肺源性心脏病时出现颈静脉怒张、肝肿大、全身水肿，及右心衰竭。

【X线表现】

（一）急性期放射影像

在尚未出现症状的肺炎的病人中，往住已能发现放射影像异常。异常的发现率依赖于所使用的放射影像学方法的敏感度（表26－2）。

表26－2　胸部照射后影像学检查的敏感度情况

胸部X线片可以显示一个与照射野形状相对应的片状致密的模糊阴影，其间可见网状及小点状阴影的弥漫性浸润，为放射性肺炎的特征性改变，是急性渗出性水肿的表现。初期为浅淡阴影，进展后成为均匀的或伴有斑片和气腔的实变。并常伴有受影响部位的肺容积丧失。有的病变似支气管炎的表现，阴影互相融合，无明显界限，邻近肺野可出现代偿性肺气肿。少数病例在照射野以外有放射影像学改变，但这种现象罕见，并且可能是巧合的感染或其他原因而引起。

胸部X线片阳性率不高，而计算机断层扫描（CT）较为敏感，可以在多于50%的病人中发现异常。肺部CT已被用来评价肺密度的增加与放射作用的关系。由于CT在发现肺密度轻微改变上的灵敏度高，已用来发现肺损伤的诊断性检测。CT有很好的剂量－反应关系。Libshitz和Shuman确定了放射引起的肺改变在CT上的四种类型：①均匀的，放射密度有轻微增高；②斑片状实变；③分散的实变；④固体样实变。这些类型有变化的时间表。

（二）慢性期放射影像

纤维化可以在大部分接受肺照射的病人中发现。慢性期产生肺纤维化，呈网状、条索状阴影，以后逐渐扩大、增多或相互融合成密度较高的块状阴影，边缘处可见有许多绒毛状尖刺伸出，主要分布于肺门或纵隔两侧及其他肺照射野。由于肺纤维收缩牵拉，气管、心脏、膈肌移向病侧，肋间隙变窄、膈肌抬高及胸廓变形，正常肺组织产生代偿性肺气肿。发生肺动脉高压时则表现为肺动脉段突出或右心肥大。有时可发现胸腔或（和）心包积液。晚期纤维化发现之前不一定有急性期表现。急性期可能无症状，但它很少被发现的原因是进行胸部检查的次数并不能经常到可以始终跟踪从急性浸润到晚期纤维化的过渡期。胸部X线检查可见到从先前肺炎区向四周放射状的线条阴影，并可超出照射区，这些通常见于放疗后12个月至2年期间。

迟发性（晚期）肺损伤特征性的表现为肺泡隔为束状弹性纤维替代而增厚的进展性纤维化。肺泡塌陷并为结缔组织所闭塞。这些改变会在胸片上呈现为与照射野形状一致的肺瘢痕。但是，随着肺纤维化带的收缩，此种与照射野一致的情形将变得不明显。在CT片上这种与高剂量等剂量曲线形成的纤维区形状一致的现象更为明显，因而有助于纤维化诊断的建立。近来CT的运用更有利于发现放疗后的影像学改变。

放射性肺纤维化在诊断时必须与肺癌的复发相鉴别，核磁共振检查能够正确的区分放射性纤维化和肿瘤复发。

【核医学检查】

核医学的通气／灌注扫描对胸腔照射后的肺异常有很高的发现率。灌注的缺欠较之通气缺欠更为普遍，与照射容积大抵对应。使用平面成像，灌注和通气异常分别可在53%～95%和35%～45%的受照射病人中发现。即照射后出现了异常的血液分流（旁路），某些照射区域保留着通气，但却得不到足够的灌注。单光子发射计算机断层（SPECT）的通气／灌注扫描提供了通气／灌注（V／Q）参数的三维（3D）显示，可能在发现区域性肺损伤时更灵敏。

【肺功能测定】

在放疗结束后的4～8周前不会出现肺功能的显著异常。随着肺组织数个区域的容积减少，逐渐出现改变，这种改变随着时间推移持续并进展。气体交换的异常与肺容积变化同时发生。包括灌注能力的下降，轻度的动脉低氧血症，它可能仅在活动时才表现出来，以及正常或较低的CO2分压（PaCO2）水平。与肺的缺损和通气－灌注不平衡（它可引起功能性短路的形成）相一致的。放射核素测定证明这种不平衡是由于灌注不足而不是通气不足所造成的，反映了微血管的放射性损伤。

在评估多个肺参数的研究中，气体弥散能力的下降较为严重（表26－3列出了几个系列研究的资料总结）。

表26－3　胸部照射后肺功能参数下降（%）情况＊

注：1．＊绝大多数病例是在照射后12个月内进行评估的。
2．FEV1第一秒用力肺活量；FVC用力肺活量；TLC肺总量；VC肺活量；DLco气体弥散功能。

解释这一现象的一种假设如下：当一部分肺组织在照射后变为无功能时，肺的未受照射部分代偿性的过度膨胀可能增加了肺容积。这种过度膨胀主要是增加了死腔，并不一定能增大用于气体交换的肺泡表面积，因而灌注能力可能是最敏感的参数。潮气量减少，呼吸频率增快。大多数研究表明，这种改变并不是一成不变的，有轻度恢复。放疗使肺肿瘤消失或体积缩小的效果，可以代偿放射性纤维化引起的肺容积的减少而带来肺功能的改善。当小容积肺照射后因邻近肺组织的代偿作用在肺功能测定时并不能发现有意义的改变，肺功能不是评价放射引起的肺损伤的理想指标。肺灌注功能测定是对全肺功能评价的最佳指标，因为它极少受未照射部分代偿功能的影响。

更大的照射剂量能够引起肺顺应性的减弱，开始于急性肺炎期。成人和青少年胸壁顺应性的影响要远较幼儿为小。在幼儿，由于肺和胸壁成长的影响导致平均全肺容积和气体弥散功能（DLco）明显的降低。治疗儿童不同的恶性肿瘤时，全肺照射剂量达到11～14Gy时，会导致有限的（一定的）肺改变，说明小于3岁的幼儿放射治疗能够产生更大的肺慢性长期毒性。

【肺放射治疗的耐受剂量和耐受容积】

（一）全肺单次照射

自从全身照射（TBI）和半身照射（HBI）技术开展以来，已积累了关于人体的肺耐受剂量的有价值的资料：在最初不作肺较正时，剂量为8～10Gy。在使用TBI，化疗和骨髓移植治疗白血病的早期研究中，有病人因偶然的肺部感染而死亡的情况，事实上，这些死亡病人中的一部分是因放射性肺炎而引起的。同样的，在用TBI治疗转移性肿瘤1～3个月后发生肺功能衰竭曾被误诊为淋巴管（转移）肿瘤，但尸解发现放射肺炎非常明显，而肺部没有肿瘤播散的证据。Keane，Fryer报道了放射后肺损伤引起的死亡情况。有关使用和不使用肺不均匀校正的精确的剂量反应曲线已经建立，在作过肺校正后的阈剂量为7Gy，及TD5：8．2Gy，TD50：9．3Gy和TD90：11Gy。其剂量反应曲线非常陡峭，在2Gy的变化范围内死亡率就可从0上升到50%。因为在60Co照射时，肺的校正因子是15%～20%，如按常规（即不做肺校正）选择深度剂量，即便在“安全”的阈剂量照射，也可能造成病人的死亡。在使用TBI时，低剂量率照射较为安全，它可使肺的剂量反应曲线右移2～3Gy。剂量率从每分钟0．5Gy下降到0．1Gy，能使损伤的发生率从90%减少到50%。

（二）全肺分次照射

动物模型和人的一系列照射对肺功能和致死情况的全肺分次照射剂量－时间的研究已获得较肯定的资料。许多资料来自儿童肿瘤，有关在治疗Wilm′s肿瘤双肺分次照射的影响研究。对于20次分割照射，TD5为26．5Gy和TD50为30．5Gy，年幼的儿童，由于对肺和胸壁的影响加上纤维化和肺容积的减少，即便在较低剂量时，也比年长儿童和成人有更高的肺慢性损伤。照射20Gy以后平均肺总量和DLco会下降到预期值的60%，有报道在照射11～14Gy出现限制性肺功能改变，而在年长儿童和成人进行总量15～25Gy，分次量1．5～2．0Gy照射后，发生有临床意义的肺损伤并不常见。在全肺照射后再接受纵隔照射的病人中约15%发生症状性肺炎。用比较“安全”的剂量分别以单次和多次分割的方式照射时，分割照射有很明显的保护作用。

（三）部分肺分次照射

绝大多数接受放射治疗的病人归于此类。仔细评价放射影像和肺功能测定两项检查中病人均可发现轻度改变。放射治疗后50%～90%的病人出现放射影像和（或）肺功能的异常。部分肺容积照射的时间－剂量的定量关系的最有价值的资料是由Math等提供的。观察指标定为放疗后CT片上受照肺容积内肺密度增加。作为评价单次剂量作用的模型，ED＝DN0．058（ED有效剂量；D总剂量；N总照射次数。）极好地表达了不同分割计划的作用，在超过该剂量／ED反应曲线的线性部分以后，ED值每增加5%将预示着放射诱导的肺炎的发生率增高12%，剂量超过30Gy／10～15天到45～50Gy／25～30天，约30%～90%的病人中出现放射影像上的改变。

对于局部损伤的评估，CT或SPECT的肺扫描对于确定局部肺组织损伤的剂量－反应曲线是极为有用的。肺的局部耐受性与临床症状的发展和全肺功能的改变的相关关系高度依赖受照射的功能肺的容积。表述这类信息的一种方便的方法就是剂量－容积直方图（DVH）。DVH的研究将有助于更好的确定部分肺的放射耐受性。很显然，在全肺和部分肺的放射耐受性之间有明显的差异，区域性肺损伤通常是在照射野内确定的，而全肺功能的影响将依赖于DVH。

【治疗】

急性放射性肺炎应立即采取以下措施：

1．放疗中出现放射性肺炎症状时应暂停放射治疗。

2．大剂量应用肾上腺皮质激素，如泼尼松40～100mg／d。急性期过后应逐渐减量，为防止停药后出现反跳现象，用药应持续3～ 6周。

3．应用抗生素，抗生素对放射性肺炎无效，针对有感染的病例治疗，必要时给予广谱抗生素。

4．为防止小血管的栓塞，可适当应用抗凝血药物。

5．高压氧能极大地增加肺泡氧分压、提高血氧张力、增加血氧含量，所以放射性肺炎做高压氧治疗可改善低氧血症。

【预防】

放射性肺炎一旦发生很难逆转，重点应放在预防。

1．病人在接受放射治疗期间要加强营养、增强体质、避免呼吸道感染，因为任何此类的感染均能诱发或加重急性放射性肺炎。

2．年老体弱者、幼儿、特别是已接受过肺毒性化疗药物治疗的病人，放疗时要尽量使用小照射野，照射剂量酌减。

3．在进行胸部肿瘤放疗时要仔细设计照射野，尽可能减少受照射肺容积。世纪之交刚刚兴起的三维适形放疗（3dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）和三维调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），因能做到照射所形成的高剂量靶区不但在三维立体形状（前者）上，并且在剂量强度（后者）上与肿瘤完全适形（一致），因而在照射胸部肿瘤时，能最大限度的保护肿瘤周围的肺组织免受和少受照射，是预防放射性肺炎的最好办法，值得提倡。

（张宜勤）