可致肺纤维化的药物

不少药物曾有致肺纤维化的报道，表28－1列举了一些较肯定的可导致肺纤维化的药物，本文将择要作些介绍，尤以细胞毒性药物作为重点。

表28－1　可引起弥漫性肺纤维化的药物

一、细胞毒类药物

随着癌症发病率逐年升高，细胞毒类药物的使用有增无减，其引起弥漫性肺纤维化的报道亦有所增多，表28－2列举一些已知的可引起弥漫性肺纤维化的药物。重点介绍于后：

（一）白消安（Busulfan）

白消安也称马利兰，是烷化剂的一种，通过对细胞DNA烷化而起治疗作用，本药是最早被报道引起弥漫性肺纤维化的细胞毒药物之一，它始用于20世纪50年代，用于治疗粒细胞性白血病，85%～90%的初治病人可望得到缓解，也有用于红细胞增多症的。白消安开始使用的7年中认为无任何不良反应，以后逐渐发现其对骨髓、性腺有抑制作用，并可使皮肤色素沉着，甚至出现艾迪生样病变。1961年Oliner等首次报道了白消安引起的肺间质纤维化，此后细胞毒药物所致的肺毒性反应引起人们的注意并陆续有所报道。白消安引起的肺间质改变为肺I型上皮细胞受损且明显减少，不典型Ⅱ型细胞增生，可出现大而奇异的形态，核大而深染，可脱落至肺泡腔，肺泡隔内纤维组织增生，有时成蜂窝状改变，当时称之为白消安肺（Busulfan lung）。放射学上示肺野大片模糊阴影，肺间质增厚。肺功能呈限制性障碍。PaO2降低，PaCO2下降。如能早期发现，及时停药，病变为可逆性。肾上腺皮质激素治疗有效，如不能及时发现则病变往往发展呈不可逆性。

表28－2　可引起弥漫性肺纤维化的细胞毒药物

白消安引起肺损害的机制不明。其发生多为隐袭性，临床表现为劳累性呼吸困难，干咳无痰，疲乏无力，体重减轻，可有或无发热，从用药到有肺部症状的时间从6周到120个月不等，平均约4年左右，用药时间越长越易引起肺损害。有人认为用量低于500mg／m2者很少发生，但Ginsberg和Comis注意到白消安肺并不简单的取决于用药剂量，而与用药频度、合并用药、合并放疗、氧疗、原有肺部疾病及肺功能、老龄等都有相互关系。有报道本药与其他细胞毒药物并用时，其剂量低于500mg／m2的病人也发生了肺纤维化。

（二）环磷酰胺（Cyclophosphamide）

环磷酰胺导致的肺纤维化是1967年由法国学者Andre首先报道。其病理学所见及临床表现与其他细胞毒药物引起者相似。Schrier及Phan的动物实验证明环磷酰胺经气管或腹膜给药可直接引起肺损害，其形式有多种：如硬化性肺泡炎、不可逆性肺间质纤维化等。Cooper等的实验认为环磷酰胺可激活免疫活性细胞，随后吸引全身炎细胞参与肺损害，但其中的详细确切机制还不清楚，其临床表现、肺功能变化及X线表现与其他药物引起的或非药源性肺纤维化都是一致的。合并有其他抗肿瘤药及放疗、氧疗可加重其肺损害。在一组23例霍奇金病中，用环磷酰胺、鬼臼乙叉苷（Etopside）和卡氮芥治疗后，44%的病人发生肺纤维化，其中70%用肾上腺皮质激素治疗改善了症状，其余30%未用者死于间质性肺炎。不少研究证明环磷酰胺加放疗有协同毒性作用，其致纤维化发生率明显增高。

（三）甲氨蝶呤（Methotrexate）

甲氨蝶呤为抗代谢类抗肿瘤药之一，为叶酸拮抗剂，广泛用于治疗恶性肿瘤和某些炎性疾病（如类风湿性关节炎）。本药引起的肺损害于1969年首先在治疗白血病中发现，其发生率约在7%。发病的确切机制不明，有人认为是过敏反应，其依据是支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞显示T4增多，且有T4／T8比例倒置，与过敏性肺炎中所见相似，且有研究发现这种T4／T8倒置者的外周淋巴细胞中有淋巴因子、白细胞抑制因子，提示可能存在机体对甲氨蝶呤的特异免疫应答，但这些仅是试管中的试验，还需进一步研究验证。

甲氨蝶呤引起的肺损害可以是肺泡炎、肺纤维化、非心源性肺水肿及胸膜炎，其临床表现也因而多样化，一般呈亚急性经过，如全身不适、肌痛、发热、寒战、头痛、呼吸困难和咳嗽，发生在治疗开始后的几周之内，与过敏性肺炎相似。皮疹的发生率约17%。外周血有嗜酸细胞增多。这些症状可随时消退或持续存在，继而发展为肺纤维化。限制性肺功能障碍、低氧血症明显。胸片示双侧肺弥漫性网状渗出，小结节或葡萄状渗出。组织学上可见肺泡与间质的混合型病变，气管旁淋巴结可以增大，有时可有单侧或双侧胸膜渗出，一旦纤维化出现则往往为不可逆性。

甲氨蝶呤的肺毒性反应与年龄、性别、基础疾病、用药持续时间和剂量之间的关系尚不清楚，但与用药的频度可能有关，一项研究指出每日或每周用药可能比每2～4周给药1次者更易发生肺损害。其他可能加重的危险因素有联合用药，原用肾上腺皮质激素者突然停药或行肾上腺切除术等。

（四）硫唑嘌呤（Azathioprine）和6－硫唑嘌呤（6－Mercaptopurine）

硫唑嘌呤和6－硫唑嘌呤为嘌呤类药物，分别用作免疫抑制剂和抗肿瘤药物。用药初期少有引起肺毒性反应的报告，直到20世纪70～80年代有11例硫唑嘌呤引起的间质性肺炎的报告，大多数病人用作肾移植的免疫抑制剂，也用于肾小球肾炎及肾病综合征。发生于肾移植的7例病人于术后35～229天发现胸片上有两肺弥漫性改变，开胸肺活检证实为肺纤维化和间质性炎症、水肿、肺泡上皮增生等。67镓扫描示两肺弥漫性摄取，本组病人的硫唑嘌呤摄取量为2　850～28　625mg。这些病人的预后一般都很差，肾上腺皮质激素治疗可能有些帮助。

（五）博来霉素（Bleomycin）

博来霉素为抗肿瘤抗生素与多肽类的化合物，其作用是通过引起DNA裂解使RNA及蛋白质合成受损而实现其抗肿瘤的效果的。这种效应据认为同其引起氧化剂与抗氧化剂之间的正常平衡失去有关。博来霉素的抗菌谱较广，其毒性效应敏感的是皮肤、黏膜和肺，口腔炎、皮肤色素沉着、脱发和皮疹是常见的，恶心、呕吐、发热也常发生，而最严重的则是肺的毒性反应，它在治疗各种肿瘤及霍奇金病中发生肺纤维化的报道，国内外均屡见不鲜，其发病率各家报道悬殊很大，2%～40%不等。它的致纤维化作用主要为药物的毒性作用，多与剂量有相关性，许多因素对其发生有促进作用，如联合用其他细胞毒药物、老龄、高浓度氧吸入、放射治疗等。本药的致纤维化作用可发生于任何年龄和任何剂量，但年龄超过70岁、剂量超过400U发生率较高，肝肾功能不全者发生率明显增高。

博来霉素已作为致动物肺纤维化模型的主要手段普遍的被医学界所应用。本药的肺毒性反应的机制是所有细胞毒药物中研究得比较多的，但迄今为止，其确切机制仍未搞清，可能是通过几种连续或同时发生的机制所造成的，最初的损伤可能是由某些氧自由基引起的肺上皮细胞的变化并激发多种炎性细胞，如肺泡巨噬细胞等的反应。氧自由基可以通过损伤细胞膜增加脂质过氧化，还能增加前列腺素及胶原的合成，被激活的炎细胞进一步激活成纤维细胞而增加胶原的合成，继而形成肺纤维化。

本药引起的肺纤维化在病理和X线上与其他原因引起者基本一致。67镓扫描肺部有摄取增多的现象，但亦非特异性，痰检及支气管灌洗液的研究也缺乏特异性的发现。本病的临床表现视毒性反应发生的速度而异，急性者自觉症状明显，呼吸困难、缺氧、肺功能限制是其基本症状。病情进展缓慢者症状缓和，肺功能的改变往往在临床症状明显之前就已存在，故在用药过程中定期监测肺功能、血气及X线胸片可有利于早期发现肺毒性反应的发生。多数病人及时停药后能缓慢恢复，肾上腺皮质激素的应用对部分病人有效。前列腺素E2（PGE2）被认为是一种纤维细胞增生和胶原合成的调节物质，其治疗作用尚在研究阶段。博来霉素所致的弥漫性肺纤维化的预后受多种因素的影响，其病死率各家报道不一，约1%～7%左右。

（六）丝裂霉素（Mitomycin）

丝裂霉素也是一种细胞毒抗生素，1957年首次用于临床，是一种烷基化抗生素，通过对细胞周期的特异性烷化作用抑制合成而起抗癌作用，常用于胃肠道、妇科、乳腺癌及小细胞肺癌等。其对肺的损害是1971年首次报道，在此后的一组60例报道中有3例是单独使用丝裂霉素的，其余均与其他有潜在肺毒性的抗癌药（包括5－氟脲嘧啶、阿糖胞苷、环磷酰胺、长春新碱、放疗等）并用。丝裂霉素引起肺弥漫性纤维化的机制尚不了解，其发生率为3%～12%，其悬殊可能与其他细胞毒药物的合并应用及使用频度有关。有报道与顺铂和长春新碱并用治疗肺鳞癌时，肺纤维化的发生率增高到35%。毒性反应与剂量之间的关系不明显，有的在1个疗程之后即可发生。

丝裂霉素引起肺毒性改变的临床表现与其他细胞毒剂所引起者相似，也是间质性肺炎和肺纤维化，但另外还可表现为支气管痉挛和急性肺水肿两种独特的形式。溶血性贫血和肾功能受损早在20世纪80年代就已引起人们的注意。丝裂霉素引起的弥漫性肺纤维化用40～160mg／d的可的松治疗曾收到快速的疗效。

（七）卡氮芥（BCNU）

卡氮芥为亚硝脲类药之一，于1963年问世，以其能通过血脑屏障而大受临床医生的欢迎，临床应用较为广泛；1966年Iriate等报道了4例儿童中枢神经系统的白血病患者用BCNU治疗2～4个月后发生两肺间质浸润，当时尚不能明确归因于BCNU引起，1976年Holey等报道了首例BCNU引起的肺弥漫性纤维化，患者是例22岁的男性星形细胞瘤患者，用BCNU　33个月，累积剂量为2　081mg／m2。此后此种肺毒性反应才引起重视，直至20世纪的80年代中期，先后有80多例BCNU引起的肺毒性反应的报道，也促进了有关研究工作的开展。Selker等于1980年报道了47例单用BCNU治疗的胶质细胞瘤患者中有14例发生了弥漫性肺纤维化，其发生率为30%，引起毒性反应的累积剂量是240～2　340mg／m2，大多数发生在累积剂量1　200～1　500mg／m2，并认为大于1　500mg／m2的累积剂量是发生肺弥漫性纤维化的危险界限，症状的轻重与积累量成正比。但有的病人在积累剂量达777mg／m2时也出现了肺纤维化，而临床症状不明显。有人报道BCNU单个剂量之后发生了弥漫性肺纤维化。Aronin的资料发现从用药到发生肺症状的时间从30～311天。还有研究指出BCNU与环磷酰胺并用有协同毒性。其他加重病情和发生率的危险因素有：原有肺部疾病及肺功能异常。

BCNU引起的弥漫性肺纤维化的临床症状、病理表现和X线所见均同其他原因引起者。

（八）环己亚硝脲（CCNU）

环己亚硝脲的肺毒性反应是1983年Cordonnier等首先报道，是2例长期用大剂量CCNU治疗的髓性白血病患者，最后死于弥漫性肺间质纤维化引起的呼吸衰竭。这2例病人都接受了非常大的剂量，分别在8个月内接受了1　100mg／m2和在19个月内接受了1　240mg／m2，此外这2例病人都曾先用过多种化疗。1956年Tucci等又报道了1例38岁的男性结肠癌病人，在用CCNU和5－氟脲嘧啶治疗完成后的12个月发生了弥漫性肺纤维化，其CCNU的总剂量为800mg／m2；还有报道在为期15周以上接受总量为443mg／m2者也发生了肺纤维化，可见低剂量时也可引起肺毒性反应。

（九）甲基－CCNU

甲基－CCNU又称赛氮芥（Semustine），是CCNU的甲基化类似物，1978年由Lee等报道1例长期用此药引起的肺纤维化，为一男性45岁的黑色素瘤患者，当他接受甲基－CCNU治疗25个月，累积量达4　100mg时，病人出现干咳和呼吸困难，由于医生缺乏警觉，本药还被追加应用5个月（剂量为400mg），胸片呈现逐渐加重的两肺间质性浸润，临床症状加重，开胸肺活检证实为弥漫性肺纤维化和肺泡内层细胞立方化，皮质类固醇疗法使临床和胸片有所改善，但此病人最终死于脑水肿。

（十）长春花碱类（Vinca alkaloids）

长春花碱类包括长春花碱（vinblastine）和花碱酰胺（vindosine），常用于治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌。开始使用的近10年中未见有肺毒性反应的报道；1978年Israel和Olsen注意到了静脉应用长春花碱后发生肺水肿，这是首次把此药与肺毒性反应联系起来；1982年Konits报道了2例用长春花碱治疗后发生弥漫性肺间质纤维化和急性呼吸衰竭，这2例病人事先都用过包括丝裂霉素在内的化疗，但其中1例每次静脉注射后均发生呼吸困难及两肺弥漫浸润阴影，开胸肺活检发现两肺广泛间质浸润，肺泡隔水肿增厚伴有肺泡脱屑、肺泡内单核细胞和多核白细胞浸润，还见到透明膜形成，肺动脉及肺静脉明显增生变窄，偶见脉管闭塞。以后陆续的研究都认为长春花碱类药物与丝裂霉素有协同性作用，而且在吸烟的病人中易发生毒性反应，用皮质类固醇治疗有效。Ozols于1983年报道了13例卵巢癌病人用长春新碱和丝裂霉素及安宫黄体酮治疗，其中5例发生呼吸窘迫和两侧肺浸润，停用化疗后3例病人病情逐渐改善，2例死于呼吸衰竭，尸检证明为肺弥漫性纤维化。

长春花碱类药物除可引起弥漫性肺纤维化外，还可引起支气管痉挛与肺水肿。

二、神经节阻断剂

（一）六烃季铵（Hexamethonium）

六烃季铵是最早报道的药源性肺纤维化的药物之一，在治疗1例恶性高血压的病人时发生，其发病机制不清。此药的化学结构与白消胺的化学结构近似，所致的弥漫性肺损害两者亦相似，有肺泡内水肿及肺间质细胞增生乃至纤维化，本药引起的肺损害多发生在用药1年之内，临床、X线及肺功能变化均与白消胺所引起的弥漫性肺纤维化一致。

（二）其他神经节阻断剂

如安血定（Pentolinium）、美加明（Mecamylamine）等在易感者中也出现过类似反应。

三、心脑血管类药

（一）二甲麦角新碱（Methysergide）

二甲麦角新碱常为偏头痛患者的预防用药，它可引起腹膜后纤维化已为医学界所熟知，其中少部分病人可有反复发作的胸痛、呼吸困难、发热、胸膜摩擦音或胸腔积液，胸片示两肺毛玻璃样改变及弥漫性肺纤维化伴胸腔积液，停药后可以逐渐减轻乃至完全消退。此种反应多发生于用药1年以上，其发生机制可能与本药的血管收缩作用有关。

（二）乙胺碘呋酮

乙胺碘呋酮于20世纪60年代末期开始应用于欧洲，当时是用来抗高血压的，继而发现其有良好的抗心律不齐作用。早期认为本药不良反应少而轻微，随着使用病人的增多和剂量的增加，许多毒性反应逐渐被认识，重要的有皮肤、眼、消化道、肝脏、甲状腺和神经系统的毒性反应均相继发现，而最严重的是它的肺毒性反应。乙胺碘呋酮的肺毒性最早由Rotmensch等于1980年报道，其临床表现是多种多样的，从肺浸润、过敏性肺炎到肺纤维化均可见到，临床表现多为亚急性经过，有气短、限制性肺功能障碍，X线胸片上的从局限性到弥漫性的改变，实际上病人在服用乙胺碘呋酮期间的任何呼吸道症状的出现均应考虑到本药的肺毒性反应的可能性。其病理变化包括肺泡间隔增厚并有炎细胞浸润，肺泡内有泡沫状巨噬细胞。少数病人可呈急性发病，类似肺炎的临床表现，病程延长可演变为肺纤维化。乙胺碘呋酮的肺毒性反应发生机制不明，可能是直接的毒性作用与间接的损伤机制共同作用所致，近年来已有着眼于中毒的专一性生化机制的研究，但要阐明其确切机制尚有待时日。

（三）其他抗心律不齐药

如普鲁卡因酰胺、抗癫癎药苯妥英钠、朴米酮等均有致弥漫性肺纤维化的报道。

四、抗生素类

（一）呋喃啶（Nitrofurantion）

呋喃啶用于泌尿系统感染较为广泛，本药可引起多种肺部病变，急性肺浸润、胸膜炎、慢性肺纤维化均有报道。急性者可于用药后2小时至10天发病，发热、寒战、干咳、呼吸困难、胸痛、皮疹、周围血嗜酸细胞增多者达33%以上，胸腔积液、肺不张、肺水肿、肺间质浸润及肺纤维化均可见到，急性期及时停药，48～72小时后症状可以消失。文献上有把这些肺毒性反应称为“呋喃啶肺”者。

（二）其他

如磺胺类药、柳氮磺胺吡啶、青霉素、四环素、氨苄西林、异烟肼、PAS、红霉素也有潜在的致肺纤维化作用，究竟为毒性反应或免疫异常尚未搞清。

五、氧毒性

氧是人类赖以生存所必需且不可间断摄取的重要物质，一切需氧生物依赖氧气才能获得能量以维持生命，然而氧对细胞的生理效应具有双重性，只要吸入氧浓度高于生理所需的氧浓度就可能对机体产生有害作用。1873年Paul Bert首先系统研究并报道了氧中毒对中枢神经及肺的损害。随着临床氧疗范围的不断扩大，呼吸机的普遍应用，氧毒性作用越来越受到医学界的重视，其对肺的损伤最为直接和严重；氧的毒性机制至今尚未十分清楚，目前以氧自由基学说来解释较普遍地被人们所接受。简而言之即为吸入高浓度氧后，由于肺泡和动脉氧分压过高，代谢所产生的氧自由基包括超氧阴离子自由基（O－2）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（·OH）的产生速度加快，超过了体内抗氧化系统的清除能力，从而损伤组织细胞，其损害程度与吸入氧的浓度和持续时间成正比。健康人在常压下，一般能耐受吸入小于30%的氧，或短期吸入40%以下的氧，吸入50%氧44小时后，支气管灌洗液（BALF）中的脂质过氧化物比吸21%氧（正常空气中的氧浓度）的基础值增加10倍以上，弹性蛋白酶抑制活性较基础值明显增加，肺泡巨噬细胞（AM）合成及释放白三稀B4（LTB4）明显增高，细胞总数、AM、嗜酸细胞、淋巴细胞均明显增高，肺病理组织学可见肺泡弥散性损伤，肺泡内有纤维素性渗出物、出血、水肿、充血、肺透明膜形成、Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤，Ⅱ型肺泡上皮退变，血管内皮增生受损，继之间质成纤维细胞增生，肺泡内渗出物机化，形成肺纤维化。病人的临床表现为进行性呼吸困难伴肺顺应性降低，死腔增大，肺弥散功能减低，血氧饱和度降低导致I型呼吸衰竭。氧浓度增加还可干扰肺的黏液纤毛系统的功能，降低肺泡巨噬细胞功能，增加肺部感染的机会等。健康人吸入90%～95%氧3小时后可见气管黏膜黏液流动速度减慢，6小时后呼吸道黏膜充血、水肿、分泌亢进等炎性反应，肺血管内皮细胞受损，毛细血管渗透性增加，肺泡和间质水肿、出血、纤维蛋白渗出，I型肺泡细胞破坏，透明膜形成，进而Ⅱ型肺泡细胞肥大增生，纤维母细胞增殖，胶原合成加速，致肺组织纤维化，严重时发生呼吸窘迫综合征。氧中毒对中枢神经系统及其他脏器的损伤此处从略。

六、其　他

如石蜡油、金制剂（金硫葡萄糖、硫化苹果酸金钢）、D－青霉胺、肾上腺皮质激素、百枯草等都能引起弥漫性肺纤维化。