过敏性支气管肺曲菌病

过敏性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），又称哮喘型肺嗜酸粒细胞增多症，是一种炎症性支气管和间质性肺疾病，其特征是组织和血中嗜酸粒细胞增多，它的发生与机体对移生于支气管的某些曲霉产生免疫反应有关。常与哮喘、囊性纤维化并存。本病特点是反复哮喘发作及对曲菌和真菌孢子过敏，花粉、药物和镍烟雾也可引起本病。

大部分病例是由于对曲菌高度过敏所致，特别是对熏烟曲菌过敏，但临床上把对白色念珠菌、蠕虫孢子、月状弯孢霉、dreschlera hawaiiensis、stemphylium languinosum、假波伊德霉样真菌等免疫反应的临床综合征也用过敏性支气管肺真菌病这一病名。准确的流行病学目前还不清楚，据估计约有1%～2%慢性哮喘（常为激素依赖的）病人和10%～15%的囊性肺纤维化合并ABPA。

一、发病机制

ABPA是人体对气道长期定植的曲菌（或其他相关的真菌）病原体的免疫反应。曲菌是普遍存在的耐热的微生物，存在于腐败的有机体物上，芽胞吸入后移生于气道上，生长增生，导致其抗原对气道长期慢性刺激，嗜酸粒细胞和单核细胞引起气道炎症、损伤和支气管扩张。尽管ABPA准确的发病机制还不清楚。但总IgE和曲菌特异性IgE升高强烈支持Ⅰ型变态反应在发病中的作用。Ⅲ型变态反应也参与这一发病过程，即曲菌沉淀素和循环免疫复合物在本病的恶化时存在或升高。由于有双相的（即刻和迟发）的皮肤反应和体外某些病人中曲菌抗原刺激可引起淋巴细胞的迁移，表明Ⅳ型细胞介导的免疫反应也可能发挥了作用。炎性细胞及其介质（如组胺、白三烯、嗜酸粒细胞趋化因子等，可引起支气管收缩、支气管黏膜通透性增加）在ABPB发病中的作用引起了注意，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞可能引起气道的损伤，如嗜酸粒细胞可进一步刺激肥大细胞释放介质并通过释放的介质如主要碱基蛋白、嗜酸粒细胞阳离子等直接损伤肺组织，由嗜酸粒细胞释放的介质，如LTC4也可引起支气管收缩，支气管腺体和上皮细胞的分泌物增多，而淋巴细胞在急性病人的气道中T淋巴细胞和循环血中可溶性白介素－2受体（说明T淋巴细胞是活化的）是增高的，用病人血中的TH2因子可刺激产生特异性曲菌T淋巴细胞。实验表明激活的T淋巴细胞数量、T淋巴细胞衍生的细胞因子IL－4、IL－5和气道嗜酸粒细胞相关，IL－5在ABPA鼠模型中也发挥重要作用。这些说明炎性细胞及介质参与了ABPB的发病过程。

真菌本身也可直接参与ABPB的发病，许多真菌抗原（如蛋白酶、细胞毒素、热休克蛋白）与血清中衍生的IgE、IgG参与和刺激免疫反应的过程。体外表明曲菌的蛋白酶及抗体能直接引起上皮的损伤，而上皮损伤进一步诱导炎症反应，并增加了真菌抗原渗入气管促发免疫反应。这些炎性细胞、炎性介质及抗原抗体反应相互作用可能是引起ABPB的发病的原因。

二、病　理

可见中央支气管炎症明显，支气管壁水肿和嗜酸粒细胞浸润。肺泡和间质内有渗出液，含有大量嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和单核细胞。还可见中央支气管肉芽肿表现，嗜酸粒细胞性肺炎、嗜酸粒细胞微脓肿、淋巴细胞间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、增生性细支气管炎、脂性肺炎或间质纤维化等。终末支气管内可见有黏液，亦可见巨噬细胞。病变的支气管腔不规则，腔内充满黏液、炎症细胞和曲霉菌丝，菌丝靠囊状结构附着于增厚的基底膜。突出的病理是富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，故有人称之为支气管中心性肉芽肿病，主要改变是累及和破坏支气管的严重坏死性肉芽性炎症，而血管炎极为轻微。

三、临床表现

任何年龄都可受累，高峰年龄在30～40岁，女性多见。大部分病人有鼻炎、药物过敏、20岁前哮喘发作和（或）过敏性结膜炎等病史。临床可有难以控制的哮喘发作、咳嗽、咳痰，常为脓痰、黄色黏液栓，痰有特征性呈黏稠硬块状，似塞子阻塞支气管者则称黏液样嵌塞，另一特点是痰呈支气管树型，多为棕色，痰栓或支气管管型咳出后症状可缓解。全身症状有发热、乏力、胸闷、喘息、咯血可逐渐缓解，或慢慢痊愈，症状持续不缓解者常并发感染。大部分的患者可闻及哮鸣音或干音，慢性患者可有杵状指。

四、实验室检查

血中白细胞总数增高，嗜酸粒细胞占20%～30%，亦可高达82%，痰中可找到曲菌菌丝和大量嗜酸粒细胞，有时可培养出曲菌或白色念珠菌。血清IgE、IgA、IgM均可升高，尤以IgE更为明显。曲菌皮试阳性、血清曲菌沉淀抗体阳性。

五、X线表现

特点为肺实变和支气管扩张。肺实变多位于肺上野呈圆形或椭圆形游走性阴影，多为双侧，数日内消散，也可持续数周。支扩为柱状和近中心性，位于肺近端的2／3。支气管痰液阻塞支气管时可形成“V”字形、“Y”字型或葡萄状阴影，阻塞远端可继发感染，可产生肺不张和阻塞性肺炎。痰栓或管型咳出后，支气管呈薄壁囊腔状。支气管造影时可见特征性近端支气管扩张，而远端支气管仍正常。在X线上扩张支气管的影像的特点是“手套指”浸润（即宽带状的密度伴圆型尾，反映出分泌物充填扩张的支气管）、“轨道征”（从肺门沿支气管向外延伸，为炎性、水肿的支气管）、“牙膏影”（黏液嵌塞的支气管，呈带状）、“平行线影”（扩张的支气管）、“印戒影”（横断面扩张的支气管）。在X线上还可见肺叶萎陷。少见的X线表现是肺大泡、气胸、空洞、结节状病灶。高分辨率CT扫描主要改变是近端囊性支气管扩张，是发现支气管扩张最可靠的手段。

六、诊　断

有许多诊断ABPA的标准，一种是依据临床病史，对曲菌即刻高反应的皮肤试验，总IgE水平和IgG和IgE抗体的指标，另外一个是依据主要和次要的诊断标准，是由Rosenberg等提出的（表29－4）。

表29－4　ABPA主要及次要诊断标准

七、分　期

根据临床、血清学、X线的特点分为五期。

第一期，急性期，特点是哮喘症状，总IgE升高（典型者超过1　000ng／ml），曲菌激发的皮肤即刻过敏反应阳性，胸部X线浸润阴影（及邻近部位的支扩），周围血嗜酸粒细胞增多（常常超过2　000／mm3），曲菌沉淀抗体阳性（血清5倍浓度则要测定沉淀抗体），用糖皮质激素治疗，可使痰液减少、解除支气管痉挛，在8周内可以减少IgE的35%、清除沉淀抗体和缓解肺部浸润。

第二期，症状缓解期，特点是症状缓解，胸部X线清晰，总IgE水平稳定，该期可持续几个月甚至几年，糖皮质激素治疗可以逐渐减量或间断使用。

第三期，恶化期，特点是出现新的肺浸润影或总IgE升高100%以上。必须注意的是仅有支气管痉挛的加重还不能说明病情恶化，相反没有症状不能算病情稳定，如1／3无症状病人有X线浸润影，肺部病灶逐渐发展而无任何临床表现，易被忽视，因此总IgE应1～2个月监测1次，至少在确诊后的1年内。如果仅有症状而IgE水平不高则可排除活动性，而IgE水平的波动是活动的指标。曲菌特异性的Ig水平可以在急性期或加重期升高。

第四期，激素依赖性哮喘期，这一期，尽管糖皮质激素治疗，但总IgE、曲菌沉淀抗体和特异性曲菌IgE、IgG仍增高。

第五期，肺纤维化期，病人主要是呼吸困难，为糖皮质激素依赖性，持续性支气管痉挛、咳嗽、咳痰、反复呼吸道感染、气体交换障碍，发绀或杵状指，血清学异常同第四期。

八、鉴别诊断

包括ABPA的激素依赖性哮喘、结核、寄生虫感染、过敏性肺炎、Churg－Strauss综合征、CEP、囊性纤维化及合并真菌的哮喘和囊性纤维化。要确诊ABPA较困难的，因为哮喘病中有10%血清曲菌沉淀素和25%曲菌即刻皮肤反应阳性，周围血嗜酸粒细胞增高、血清总IgE水平升高也见于真菌过敏性哮喘和ABPA。但是ABPA病人的血清曲菌特异性IgE、总IgE高于无ABPA的真菌过敏哮喘病人2～20倍。另外邻近病灶的支气管扩张在真菌过敏性哮喘中见不到。由于肺囊性纤维化（CF）单独存在时也表现为慢性气管阻塞，反复感染、支气管扩张、肺浸润、慢性咳痰、气管曲菌定植、血清沉淀素阳性。如果CF病人的总IgE的水平（超过500U／ml）4倍以上或曲菌特异性IgE、IgG阳性要怀疑合并有ABPA的存在。合并CF的病人用糖皮质激素治疗可改善症状或功能。但CF病人用激素后，可引起曲菌的感染。

九、治　疗

ABPA的主要治疗是全身用糖皮质激素。可缓解症状、减少气道阻塞、降低血清IgE，缓解肺的炎症和浸润，尤其是早期。否则ABPA会引起支气管扩张或肺纤维化。回顾性研究表明早期用糖皮质激素干预治疗可以防止肺纤维化的发展。第一、三期泼尼松每日40～60mg，待临床症状和胸片改善后减至0．5mg／（kg·d），隔日1次用3个月，然后减量。低剂量维持治疗需要1年（如7．5mg／d）以控制疾病防止复发。吸入糖皮质激素对于控制支气管痉挛和减少全身糖皮质激素用量是有用的。

Wang（1979年）建议方案：

1．初治　即确诊后的第1次治疗。

（1）泼尼松：0．5mg／kg，每天1次服用，连用2周，然后改为隔日服用。

（2）隔日服用泼尼松0．5mg／kg，共3个月，然后逐渐减量，3个月内停药。

（3）经初治肺部病变吸收后，每4个月复查胸片1次，随访2年，然后，每半年复查胸片1次，再随访2年。如果肺部病变没有恶化，则改为每年复查胸片1次。

（4）治疗和随访过程中，每个月复查血清总IgE　1次，一般治疗后1～2个月，IgE开始下降，6个月最明显，总IgE升高，则需要重新开始治疗。

（5）观察2年，无复发证据，则IgE可每2个月复查1次。

（6）每年测肺功能1次。

2．复治患者

（1）重复上述泼尼松疗程。

（2）应注意密切观察复发的指标。

曲菌脱敏治疗，无效且易发生严重反应，故不提倡使用。黏液溶解剂，如乙酰半胱胺酸有助于痰栓的消除。必要时可给予抗真菌的治疗，但效果不理想。

通过适当的治疗，可长期控制ABPA。如果病人能用低剂量维持，则可避免发展到第五期肺纤维化阶段。大部分第五期病人可有几年稳定的时间。如果病人FEV1持续性低于0．8L，则预后差。ABPA的长期合并症包括曲菌球的发展、慢性和复发性肺叶不张、过敏性曲菌性鼻窦炎，或局限性曲菌组织侵袭，但很少见。