肺淋巴组织良性增生性疾病

一、肺淋巴组织良性增生性疾病分类

支气管黏膜组织长期受各种抗原或其他因子刺激是引起淋巴组织增生改变主要原因。大多数肺淋巴组织样增生是良性的，也有部分肺淋巴组织样增生随后会发生变化，转化为恶性肺淋巴组织样增生。肺淋巴组织良性增生性疾病是形态学上多样性的淋巴组织样增生，既可是反应性的也可以是炎性，在X线胸片可表现为弥漫浸润性病变，也可表现为腺泡实变（space－occupying）阴影。

1994年Brag曾提出肺淋巴组织增生性疾病分类：

1．肺间质累及：①浆细胞肉芽肿；②假性淋巴瘤；③器官移植术后肺淋巴组织增生性病变；④淋巴瘤样肉芽肿；⑤淋巴细胞间质性肺炎。

2．肺实质累及：①巨淋巴结增生症（Castlemans病）；②传染性单核细胞增多症；③血管免疫母细胞淋巴结病（angioimmunoblastic lymphadenopathy）。

3．支气管累及：滤泡性支气管炎／细支气管炎。

Pietra和Salhany在1998年将肺淋巴组织良性增生性疾病分为弥漫性和局限性两类：其中弥漫性肺淋巴组织良性增生性疾病（弥漫浸润性病变）包括弥漫性淋巴组织过度增生、滤泡性支气管炎／细支气管炎、淋巴细胞间质性肺炎；局限性肺淋巴组织良性增生性疾病（腺泡实变阴影）包括炎性肌样成纤维细胞瘤（inflmmatory myofibroblastic tumor），又名浆细胞肉芽肿；玻璃样肉芽肿（hyalinizing granuloma）；巨淋巴结增生症（Castlemans病）。

在过去的数十年间单克隆技术和分子生物学技术的显著进展，对Brag提出的肺淋巴组织增生性疾病分类中的某些疾病认识，已经发生了明显的变化。在Brag提出肺淋巴组织增生性疾病中的假性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿，现在多数学者认为是恶性淋巴瘤而非良性淋巴组织增生性疾病。现在的单克隆技术和分子生物学技术使得准确和特异性分析淋巴组织样良性或恶性增生成为可能，通过使用更新和更为完整的实验技术，淋巴组织瘤样增生的单克隆性增生或多克隆性增生区别也变得更为可靠。一般认为单克隆性增生是恶性的，多克隆性增生往往是良性的反应性淋巴组织样增生。通过使用单克隆和多克隆免疫组织化学技术的研究，现已知以往认为假性淋巴瘤实际上是低度恶性淋巴瘤。良性的反应性支气管黏膜淋巴组织样增生的发生率远比以前认为的要少，在诊断良性的反应性淋巴组织样增生，现在要求用免疫组织化学技术证实其多克隆性增生。

器官移植和更为有效免疫抑制剂在临床中的应用，已经改变了器官移植受体患者肺淋巴组织增生疾病的临床表现和放射学特点，受累部位和潜伏期也已经发生了明显的变化。在良性和恶性淋巴组织增生性病变组织中发现，EB病毒基因组片段在某些疾病如感染性，器官移植术后肺淋巴组织增生性病变似乎有因果关系。淋巴瘤样肉芽肿与EB病毒感染之间关系的形态学和临床过程研究，越来越支持淋巴瘤样肉芽肿是恶性、而非反应性过程，50%～70%的病例与EB病毒相伴随，基于免疫组化和原位杂交的研究结果，推测多数淋巴瘤样肉芽肿是伴有T细胞反应和血管炎的EB病毒感染性B细胞增殖。因此Pietra和Salhany的肺淋巴组织良性增生性疾病分类中，反映了目前对淋巴组织增生性病变新的观点和认识。

二、滤泡性支气管炎／细支气管炎

Yousem等对一系列的外科开胸肺活检标本进行复习发现有19例病例无支气管扩张或慢性气道阻塞，但在小支气管炎或细支气管炎附近有反应性生发中心，淋巴滤泡的存在。如仅限于气道，称之为滤泡性支气管炎／细支气管炎，如有肺实质的受累则为淋巴细胞间质性肺炎。

（一）病因及发病机制

滤泡性支气管炎／细支气管炎通常是支气管黏膜相关淋巴组织（bronchus associated lymphoid tissue，BALT）对各种不同损伤非特异性增生反应。依据不同损伤原因、强度和宿主的免疫状态，增生反应涉及的细胞不同，主要有B淋巴细胞和（或）T淋巴细胞。大的生发中心和浆细胞的积聚常常是B淋巴细胞增生的标志，往往针对细菌性抗原。病毒性抗原和药物往往刺激T淋巴细胞增生，其特点为在淋巴管有小淋巴细胞和大的转化的淋巴细胞浸润。这种规律有很多例外的情况，是由于抗原的刺激，免疫的特异性应答往往是有限的，B淋巴细胞和T淋巴细胞之间的相互影响很复杂。在特定病例，单独依靠形态学变化来建立弥漫性的淋巴组织样过度增生特异病因诊断不可靠。Yousem等报道19例病例，经外科开胸肺活检诊断的滤泡性支气管炎／细支气管炎分为3类：7例自身免疫性病主要为类风湿性关节炎，4例有不同的免疫功能缺陷症，8例与过敏反应有关，其中7例有外周血嗜酸性白细胞数增加。

（二）病理改变

滤泡性支气管炎／细支气管炎主要病理表现为淋巴组织样过度增生，伴有生发中心的淋巴组织样积聚仅限小支气管炎或细支气管炎和气管周围的结缔组织。细支气管周围组织中含有丰富的生发中心，增生的滤泡一般位于细支气管和肺动脉之间，滤泡常压迫细支气管管腔，形成鱼嘴样改变；伴有生发中心的淋巴组织瘤样增生沿小叶间隔、胸膜下、淋巴管的走行分布，特别在免疫功能缺陷症的标本中明显，在类风湿性关节炎也可发现沿小叶间隔和支气管血管束分布伴有生发中心形成的淋巴组织增生。细支气管的黏膜上皮细胞呈扁平状变形，其间有小的圆形淋巴细胞；部分细支气管管腔内有脓性渗出物、黏液，附近的肺泡内有较多的泡沫状巨噬细胞。淋巴组织样结节压迫临近肺泡腔但不扩展到肺泡隔，肺泡隔的宽度正常。肺泡隔内有轻度的间质细胞增加，主要是淋巴细胞，偶尔有嗜酸性粒细胞出现。淋巴滤泡周围的小动脉和静脉，血管壁有小淋巴细胞浸润，部分患者表现为闭塞性动脉炎致的内膜纤维化。

（三）临床表现

患者的临床表现与原有的基础疾病有关，如类风湿性关节炎有关节痛，免疫功能缺陷症出现反复的呼吸道感染和发热等。多数患者主要有活动后的呼吸困难、咳嗽等症状。X线胸片为两肺弥漫性小结节状或网结节状阴影。

（四）诊断及鉴别诊断

在排除支气管扩张或慢性气道阻塞疾病后，从组织病理学考虑，滤泡性支气管炎／细支气管炎主要与以下疾病鉴别诊断：

1．过敏性肺炎　该病的患者80%有肉芽肿形成，30%有闭塞性细支气管炎，生发中心少见，临床中注意有无暴露于特异性有机抗原的病史对鉴别诊断有帮助。

2．普通型间质性肺炎（UIP）　UIP肺泡壁的炎性细胞有淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、中性粒细胞等，淋巴细胞是主要的炎性细胞，在许多病例中发现淋巴细胞结节样积聚，而类似于滤泡性支气管炎／细支气管炎，但UIP在病理形态上，病变呈显著不均匀性，肺组织结构破坏，间质纤维化斑块状分布，在一张组织切片上可以看到正常的肺组织、活动性炎性病变以及蜂窝状病变。而滤泡性支气管炎／细支气管炎主要表现为有生发中心的淋巴组织样积聚仅限小支气管或细支气管周围的结缔组织。

（五）治疗

滤泡性支气管炎／细支气管炎的主要治疗是针对基础疾病的治疗，Yousem等报道病例中，7例自身免疫性病主要为类风湿性关节炎，6例用肾上腺皮质激素治疗；8例与过敏反应有关，其中3例用肾上腺皮质激素治疗。滤泡性支气管炎／细支气管炎本身是否采用肾上腺皮质激素治疗，有待探讨。

三、淋巴细胞间质性肺炎

淋巴细胞间质性肺炎（LIP）是一种在肺内存在着异常多的淋巴细胞、浆细胞以及大单核细胞的间质性浸润炎症。Liebow及Carrington在1966年简单报道了一组病人，并使用淋巴细胞间质性肺炎这个术语来进行描述。目前认为是LIP一组异质性疾病状态，既可是特发性的，也可是继发性，或者与获得性或先天性的免疫反应的异常，如结缔组织疾病、骨髓移植、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征有关或合并存在。淋巴细胞性间质性肺炎多发生恶性转变，发展为恶性淋巴瘤。

（一）病理学

病理上，弥漫性细胞浸润主要位于肺泡隔，有淋巴组织生发中心的形成。小淋巴细胞、浆细胞以及组织细胞的浸润引起明显的肺泡隔及肺泡腔的扩张。浸润是多种多样，或者以淋巴细胞为主、或者以浆细胞为主。在某些病例有生发中心和非坏死性巨细胞肉芽肿。肺泡隔弥漫性浸润是鉴别LIP与淋巴组织样增生的重要的特征。淋巴细胞是非典型性小淋巴细胞。用免疫组织化学的方法证明小淋巴细胞是B淋巴细胞，多克隆性增殖，同时伴T细胞浸润，特别是CD＋4T淋巴细胞。随着病情的进展，可逐步演化为间质性纤维化和蜂窝肺。也有报道结节性肺淀粉样病和LIP合并存在。LIP也可发生恶性转变，发展为恶性淋巴瘤。如Weisbrodt　1976年报道LIP与干燥综合征合并存在的患者进展为淋巴瘤样肉芽肿病。以往Liebow认为淋巴瘤样肉芽肿病是“肺血管炎和肉芽肿病”，现在放在淋巴增殖性疾病内，现在越来越明显的是形态学和临床过程均支持淋巴瘤样肉芽肿是恶性、而非反应性过程，且肺之大细胞性淋巴瘤常浸润血管。因此现在的观点是淋巴瘤样肉芽肿是原发性淋巴组织增生性疾病，或者具有极大的恶变成淋巴瘤倾向，并发现50%～70%的病例与EB病毒相伴随。基于免疫组化和原位杂交的研究结果，推测多数淋巴瘤样肉芽肿是伴有T淋巴细胞反应和血管炎的EB病毒感染阳性，B淋巴细胞单克隆性增殖，或者已经是恶性淋巴瘤。

（二）临床特点

1．临床表现　LIP主要发生在成人，女性多见，青少年也有发病的病例报道。呼吸困难、咳嗽是患者最常见的主诉，部分患者有发热、发绀和杵状指。

2．放射学表现　X线胸片并无特异性表现；LIP表现弥漫性浸润型病变易与癌性淋巴管转移和肺炎混淆。最常见X线表现为两下肺野结节状或网结节状阴影。严重的病例，扩张的肺泡隔突入肺泡腔导致空气支气管征或多发性边界不清的结节状阴影；通常无肺门、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液。高分辨率CT能更清楚地显示薄壁囊性病变，肺野细小的结节状或网结节状阴影（直径2～4mm）。

（三）诊断和鉴别诊断

临床上LIP、肺假性淋巴瘤、干燥综合征以及淋巴瘤对肺的浸润之间临床表现常存在明显的混淆和重叠。淋巴细胞增生所形成的肺结节常给LIP与肺恶性淋巴瘤之间的鉴别诊断带来困难，多数病人为老年、无症状，X线胸片病变为孤立性或多发性或浸润性病变。LIP放射学表现为细小的结节状或网结节状阴影（直径2～4mm），高分辨率CT有薄壁囊性病变，毛玻璃样阴影；无肺门、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液；而肺恶性淋巴瘤，结节状阴影直径较大，肺实变阴影较LIP多见，部分患者有肺门、纵隔淋巴结肿大和胸腔积液，可作为参考；但其鉴别诊断主要依靠组织病理学。

LIP也被认为是类似干燥综合征的一种肺部表现。干燥综合征时淋巴细胞浸润性病变良性或恶性的区别主要靠组织病理，依据浸润的特征、受涉及肺的性质、有无肺外病变等综合判断。在LIP典型的淋巴细胞浸润是多形性的；单一淋巴细胞性浸润越多，就越像恶性浸润，是否有脏层胸膜的浸润也可用来鉴别良性或恶性浸润。显微镜下表现良性浸润诊断的依据是缺乏肺门淋巴结受累、存在多数生发中心，某些反应性淋巴组织增生表现为巨大淋巴结增生症的组织像。另一些病变为高分化淋巴细胞淋巴瘤，可伴有或不伴有浆细胞分化，实际上属肿瘤性。浸润细胞的单形性，出现浆样淋巴细胞而不是成熟性浆细跑，间质中出现淀粉样物质，支气管软骨的浸润，浸润大血管壁、脏层胸膜浸润和浸润病变沿淋巴管结构分布的特点则是支持恶性浸润的证据。

（四）治疗

大剂量泼尼松60mg／d，可使部分病例临床症状进步，X线病灶吸收，有的病例用药后肺部浸润病变进步，但不久恶化，由于治疗和观察的病例有限，很难做出客观的评价；用糖皮质激素疗效不佳的病例，可选用环磷酰胺、长春新碱等抗肿瘤药物治疗，效果不确切。

四、血管免疫母细胞性淋巴结病

血管免疫母细胞性淋巴结病（angioimmunoblastic lymphadenopathy），本病曾被列于霍奇金病近缘性疾病称为类霍奇金病或特异性肉芽肿。Liao等称其为伴有皮肤浸润的恶性组织细胞增生症；Scholtan将称为本病淋巴网状细胞增多症伴高球蛋白血症；Lennert称其为淋巴肉芽肿X；大多数人认为本病是有免疫功能异常但无恶性组织学征象的淋巴组织增生性疾病。但在1979年Shimoyama等认为是一种外周T细胞淋巴瘤；随着近10年免疫学进展，对该病进行分子遗传学分析，证实该病是T淋巴细胞的单克隆性增生，具有TCRβ和TCRγ基因重排，是一种外周T细胞淋巴瘤，现命名为血管成免疫细胞性淋巴结样T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic lymphadenopathy－like T－cell lymphoma，AILD－like）。在1994年修订的欧洲－美国淋巴瘤分类中命名为血管成免疫细胞T细胞淋巴瘤。由于习惯和叙述方便本书仍然称其为血管免疫母细胞性淋巴结病，并放在本节中进行讨论。本病发病原因及机制还不明确，可能与某些药物过敏反应，免疫功能异常，病毒感染等有关。

（一）病理改变

肺内组织学结构改变与淋巴结相仿。肺组织外观呈弥漫结节状，肺泡腔内充满免疫母细胞和浆细胞样免疫母细胞，在肺泡壁间质内有免疫母细胞性、浆细胞和组织细胞等浸润，细胞间有大量嗜伊红PAS阳性的纤维物质沉积，导致肺纤维化。病理组织学呈典型的三联征：①弥漫性免疫母细胞、浆细胞和组织细胞等浸润；②毛细血管呈树枝状增生；③血管及细胞间有大量PAS阳性嗜酸性间质物质。

（二）临床表现

多发生于老年人，70%的病人大于60岁，男女发病率相当，典型临床表现有浅表淋巴结肿大、不规则发热、体重减轻、贫血、肝脾肿大；呼吸道的主要症状有咳嗽、干咳为主，程度不等的呼吸困难。实验检查高球蛋白血症和血清乳酸脱氢酶明显升高，同时伴有白细胞增多尤以嗜酸粒细胞增多而淋巴细胞、血小板减少。

（三）影像学表现

X线表现：初期肺间质改变为中下肺野肺纹理增多、增粗、模糊，呈羽毛状，有的其间有小结节阴影，或呈网结节阴影；也有表现为肺实质浸润阴影或腺泡融合结节阴影。肺门及纵隔淋巴结肿大，也可出现胸腔积液和心包积液。胸部CT或HRCT扫描见肺内广泛细网状结节，小叶间膈增厚，肺实质内片状腺泡结节融合灶。胸膜下见1～2cm曲线状阴影；纵隔窗显示肺门及纵隔淋巴结肿大，淋巴结肿大通常在2cm左右。

（四）诊断和鉴别诊断

Lukes等提出血管免疫母细胞性淋巴结病的病理诊断标准：应具有典型的三联征以上三种病变可见于整个淋巴结时，对本病的诊断有特异性。

如遇鉴别困难的病例可借助免疫组织化学，做进一步免疫表型分析可显示瘤细胞为成熟T细胞免疫表型。2／3为辅助T细胞表型，少部分为抑制T细胞表型，具有TCRβ和TCRγ基因重排，为克隆性的T淋巴细胞增生，对病理诊断更有意义。

本病在进行病理诊断时应注意与下列疾病进行鉴别诊断：

1．恶性淋巴瘤　尤其是霍奇金病，无上面提到在病理上的三种典型病变，如能找到Reed－Sternberg细胞对鉴别诊断更有帮助。

2．巨淋巴结增生症　为一种特殊类型的淋巴结炎症反应性增生，但发病年龄轻，肿块常见于胸腔特别是以纵隔肺门多见，肿块较大，直径10cm以上。病理上主要为浆细胞增生，淋巴结结构正常，或仅有部分破坏，增生的血管位于滤泡生发中心，而且血管有透明样变性。

（五）治疗和预后

以前认为本病是有免疫功能异常但无恶性组织学征象的淋巴组织增生性疾病，一般主张用糖皮质激素治疗，可在短期内收到良好疗效，如疗效不佳可加用化疗，宜用小剂量免疫抑制剂。现主张联合化疗，完全缓解率可达60%，而单一化疗完全缓解率只有37%，缓解期较短，平均存活期为24个月。但由于本病老年人多见且易合并感染，化疗应慎重。部分病人呈进行性加重，常因合并肺炎、败血症等感染而死亡。约10%可转变为多型性大细胞淋巴瘤或大细胞间变型淋巴瘤。

五、肺玻璃样变肉芽肿病

肺玻璃样变肉芽肿病（pulmonary hyalinizing granuloma，PHG）是由Englman在1977年首先报道的罕见以双肺多发肺结节为表现的肺部疾病，占肺内肉芽肿病的2%左右，其组织学改变与硬化性纵隔炎类似。到目前为止文献报道约70例。

（一）病因及发病机制

PHG的病因及发病机制目前还不清楚，过度免疫反应导致免疫球蛋白或免疫复合物在肺内沉积与发病机制有关。文献报道结核分枝杆菌或组织胞浆菌等慢性肉芽肿感染和不能辨认物质的可能作为抗原引起机体过度免疫反应所致。Schlosnagle等发现有60%的本病患者自身抗体阳性，包括抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗微粒体抗体等。有的类风湿因子阳性，以及循环免疫复合物升高。有的认为PHG与硬化性纵隔炎在组织学上有惊人相似之处，且硬化性纵隔炎多由结核分枝杆菌或组织胞浆菌等微生物感染引起的免疫反应所致，因此推测PHG发病与免疫机制有关。Englman在1977年报道20例病例中有4例合并硬化性纵隔炎；也有作者报道1例患者有多年养猫史，在电镜下发现了真菌菌体，推测真菌感染及猫的毛屑等因素可能反复刺激免疫反应，导致病变进展。

（二）病理特征

肺结节外观呈灰白色，质硬。光镜下结节包膜完整，肺实质由薄层状的玻璃样胶原所替代，胶原纤维排列不规则，以涡轮状或席纹状的方式排列，趋向于在小血管周围聚积，在结节边缘有浆细胞及淋巴细胞浸润，并可见少数巨噬细胞和多核巨细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞。在胶原束之间可见核破碎和微小钙化。成熟的软骨及骨化少见，无坏死及血管炎表现。电镜检查可发现结节内板层状纤维由电子致密的、排列紧密的无定形物质组成。

（三）临床表现

大多数发生在成年人，男性多于女性，年龄22～77岁，平均年龄40岁，临床症状有咳嗽、气短、胸痛、咯血、发热、疲劳等；约25%的患者无症状；有少数病例肺结节融合扩大可导致呼吸衰竭，20%的患者常在患病前或同时或随后并发硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化。

X线胸片典型表现：为双肺多发肺结节，可涉及多个肺叶，结节密度较低，大小0．2～15cm不等，孤立结节占l／3，典型结节边缘清楚，有完整包膜，也有的肺部阴影为不规则，边缘不清，可有斑点状钙化，空洞少见，肺门及纵隔可受累，部分有淋巴结增大。大多数病例肺结节发展缓慢为其较突出特点。也有的病例结节迅速增长。

（四）诊断与鉴别诊断

本病临床和X线表现无特异性，如遇可疑病例应尽早行开胸肺活检检查进行病理诊断。本病要与肺结节状淀粉样变、结节病、肺转移瘤、矽肺、感染性肉芽肿、Wegener′s肉芽肿，晚期肺结核等鉴别。

（五）治疗与预后

到目前为止，PHG尚无有效的治疗方法，糖皮质激素对肺结节的增大有抑制作用。PHG预后大多良好，可长期存活。但有少数患者的肺结节融合增大，伴有临床症状的加重，至患者的大部分肺实质被肺玻璃样变肉芽肿所替代，可导致呼吸衰竭；伴有纵隔及腹膜后硬化者可导致血管陷夹及气道后遗症。

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（蔡后荣）