特发性含铁血黄素沉着症

肺含铁血黄素沉着症分为特发性和继发性两类。特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种原因不明的比较少见的疾病。继发性指心脏疾患引起肺淤血（如二尖瓣狭窄）和其后的含铁血黄素沉积、结缔组织病引起肺血管炎和出血以及血液系统疾患引起的肺内出血等病症。本文主要讨论IPH。多见于儿童，尤以1～2岁为多，也可见于成人，约占20%，男性约占女性的2倍，多在30岁以下，老年人发病也有个别报道。本病为原因不明的间歇性、弥漫性肺泡出血性疾病，其特点为肺泡毛细血管反复出血，渗出性血液溶血后，其中珠蛋白部分被吸收，而含铁血黄素沉积于肺组织。患者临床表现为反复发作的咳嗽、咯血、缺铁性贫血。部分患者有家族遗传史。本病预后差，病人大多死亡，少数能自愈。

【病因和发病机制】

病因未明，国外学者提出多种假设，归纳如下：

（一）免疫因素

多数学者认为发病与免疫有关。1954年Steiner提出IPH系不明原因的抗原刺激机体产生抗体，抗原抗体反应作用于肺泡，肺泡上皮受损，致使肺泡毛细血管扩张，通透性增加和血管破裂，导致肺泡毛细血管反复出血。部分患者血清IgG、IgA、IgM均增高，以IgA增高更明显；也有学者认为50%以上患者血清IgA升高。部分患者嗜酸性粒细胞增加，肺内肥大细胞聚集；有些患者抗核抗体、冷球蛋白抗体阳性。某些病例经用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂或血浆置换治疗有效，以上均支持发病与免疫有关。

（二）遗传因素

此病患者有因父母近亲婚配，双胞胎发病、兄弟俩人发病，故认为发病与遗传因素有关，但至今未发现致病基因。

（三）牛乳过敏

Heiner报道7例小儿牛乳过敏者，其中确诊IPH　4例，牛乳皮肤试验均阳性，牛乳沉淀素增高，停牛乳后症状消失。但牛乳过敏不能解释所有婴儿的发病。有人认为牛奶蛋白抗体选择性地作用于肺泡，引起抗原抗体反应，对已明确牛乳过敏所致疾病，称为Heiner syndrome。

（四）肺组织发育与结构异常

肺泡壁毛细血管及邻近的上皮细胞发育结构功能异常、肺弹性纤维发育缺陷、弹性纤维存在异常的酸性粘多糖，使血管壁弹性削弱并扩张，或因病毒感染所致肺泡壁的损害。

（五）接触有机磷杀虫剂

流行病学调查表明IPH的发病与环境因素，特别是杀虫剂有关。Cassimos在希腊对证实为此病的30例儿童进行了流行病学调查，结果表明80%的儿童生长在乡村，饮食中蛋白质较少，50%的患儿与有机磷杀虫剂有持续接触史，更确切的依据尚有待进一步证实。

【病理】

巨检：肺的重量和体积增加，呈紫褐色实变状，表面可见弥散性新鲜的结节状出血斑或出血点及深棕色含铁血黄素沉着区，出血活动期还可见气管、支气管树充满新鲜血液。切面硬，有实质感，呈褐色硬化的表现。肺门纵隔淋巴结可见肿大，因含铁血黄素沉着可呈褐色。慢性期表现为肺弥漫性间质纤维化。显微镜检查早期为肺泡和细支气管腔内的出血，Ⅱ型肺泡上皮细胞肿胀、变性、增大和脱落，肺泡腔内可见含有红细胞和含铁血黄素巨噬细胞。肺泡毛细血管扩张、扭曲。肺泡壁可见弹性纤维变性、毛细血管增生、基底膜增厚。肺内小动脉可见弹性纤维变性、含铁血黄素沉着、内膜纤维化、玻璃样变。在淋巴管周围有淋巴细胞、浆细胞和含铁血黄素巨噬细胞浸润、淋巴管扩张。肺实质几乎完全没有炎症表现，也没有血管炎、肉芽肿、血栓或栓塞，病肺铁含量比正常肺高5～2　000倍，含量的多寡可能与病程有关，而肝脾铁含量只有轻度增加，心脏铁含量正常。慢性阶段最后可导致弥漫性肺间质纤维化、肺气肿、支气管扩张、肺动脉高压和肺心病。

电子显微镜下可见弥漫性毛细血管损害，内皮细胞水肿，Ⅰ型肺泡上皮局部增生，基底膜失去正常结构呈灶性断裂，蛋白质沉积于基底膜上。病变程度不一。

【临床症状】

临床症状差异很大，因病情轻重和病程的长短而异，儿童期发生IPH多呈急性，成年人IPH的发生相对隐袭。常见症状为慢性轻度无痰咳嗽，乃因持续性小量肺内出血所致，儿童体重不见增加，大便隐血常为阳性。发病数周或数月后可发生第一次严重咯血，以后随之而来的是长期的小量咯血，咳痰、咳嗽、胸骨后或剑突下痛，胸部紧缩感。气短、发热和继发于缺铁性贫血的无力。亦可表现为呼吸困难和异常胸部X线表现，而无缺铁性贫血和明显咯血，此种情况下，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中红细胞数目增加和含铁血黄素巨噬细胞，即可诊断，有20%儿童可发现淋巴结肿大和肝脾肿大。另外一种临床表现为反复发生的急性发作，症状主要因急性肺出血所致，发作时高热或中等度热，呼吸困难、咳嗽、咯血、心率增快、面色苍白、发绀、黄疸等。急性发作时症状可持续数小时、数日，然后慢慢消失。年幼患者咯血症状不显著，但发作性苍白、无力、贫血常较突出。急性发作期患者肺部可有干湿性音。急性发作期的间歇缓解期中，可表现慢性贫血、咳嗽，常可见杵状指（趾）和肝脾肿大，少数患者可有少量咯血。病情若多次反复发作，即出现肺纤维化和右心肥大。肺部可闻及爆裂音。若继发肺部感染可有高热，咳嗽加剧、咳黄痰等症状。严重患者可发生心肌炎、心律紊乱、房室传导阻滞甚至猝死。可见心肌纤维化。大多数病人死于大量咯血或窒息。

【实验室检查及辅助检查】

（一）血液检查

急性期除少数病人外，血象显示缺铁性贫血改变，由于铁沉积在肺脏内，特别是在肺泡巨噬细胞中，不能转运作为合成血红蛋白之用，血清铁和铁饱和度低，网织红细胞增高，骨髓检查可见红细胞系统增生活跃，血清铁和总铁结合力显著降低，红细胞盐水脆性试验正常。白细胞总数往往增高，可有嗜酸性粒细胞增多，血小板总数正常，血沉加快。由于血红蛋白在肺泡内破坏，血清胆红素可增高。血清IgA增高，直接Coomb试验、冷凝集实验、嗜异凝集实验可呈阳性。因肺组织损伤、红细胞破坏、血清乳酸脱氢酶可增高。大便潜血可为阳性。心脏受累时可见心电图异常，痰、胃液、支气管肺泡灌洗液或肺活体组织中找到典型的含铁血黄素巨噬细胞对诊断有重要意义。

（二）胸部X线检查

早期胸部X线可以正常或出现暂时性的肺部阴影，病情缓解后肺部阴影可以完全消散，阴影的多少与肺出血的多寡有关，故有游走性和一过性。急性发作期胸部X线表现是多样的，多为两侧肺野弥漫小斑点状阴影，也可呈广泛的弥漫性间质性肺炎的表现，或类似支气管肺炎的局限性斑片状阴影等，阴影以肺门周围和中下肺野为多，严重者可融合成大片状或云絮状阴影，肺部改变也可为单侧性或局限性。间歇发作形成肺间质纤维化时，可见弥漫性网状结构，重者有囊性透亮区，后期可有肺动脉高压和肺心病表现。胸部CT检查可更早期更敏感地发现肺部阴影，常示中下肺野弥漫性小结节状阴影。多数病例肺部病变在1～2周内即有明显吸收，但有的可延续数月，阴影反复出现。个别患者阴影可存在3～4年而无变化。少数患者可有肺门淋巴结肿大。

（三）肺功能检查

表现为限制性通气功能障碍，由于反复出血，肺实质内凝集游离的血红蛋白可摄取一定量的CO，故用CO测定的肺弥散功能，CO弥散量反而增加，促使弥散功能呈假性增高。贫血时DLCO值需用血红蛋白值校正。随着时间推移和肺纤维化的出现，弥散量下降，肺顺应性、肺总量、残气容积减低。若后期合并肺气肿、肺心病时，则显示为混合性通气功能障碍。

（四）血气分析

早期患者多正常，肺泡大量出血或发生广泛肺间质纤维化时，PaO2降低，PaCO2正常或下降，重者可表现为Ⅰ型呼吸衰竭。后期合并肺气肿、肺心病，发生呼吸衰竭时，除PaO2下降外，PaCO2可升高，表现为Ⅱ型呼吸衰竭。

（五）痰、胃液

可查见含铁血黄素巨噬细胞，对诊断很有价值。

（六）经纤维支气管镜肺活检

可获得病理组织学依据。组织学检查可发现Ⅱ型上皮细胞增生伴有毛细血管扩张和扭曲，肺泡腔内充满红细胞和含铁血黄素巨噬细胞。肺间质中含铁血黄素沉积是胶原增生和肺纤维化的基础。

【诊断】

①大部分为儿童患者；②有反复发作的咯血、呼吸困难和不明原因的缺铁性贫血；③X线表现为两肺野弥漫性小斑点状阴影，也可呈弥漫性间质性肺炎的表现。阴影以中下肺野为多，严重者可融合成大片或云絮状阴影，肺部阴影可有一过性和游走性。慢性或反复发作性可见广泛间质纤维化；④痰、胃液（婴幼儿）和支气管肺泡灌洗液查见含铁血黄素巨噬细胞，纤维支气管镜肺活检可明确诊断。

【鉴别诊断】

（一）继发性肺含铁血黄素沉着症

最常见继发于心脏病，尤其是二尖瓣狭窄和各种原因引起的慢性左心衰竭的肺含铁血黄素沉着症。其发生机制是由于肺部淤血使肺内毛细血管压长期增高，血液外渗而发生溶血和反复少量出血，含铁血黄素沉着于肺组织中巨噬细胞将其吞噬，故也可见含铁血黄素巨噬细胞，又名心力衰竭细胞。这些患者心脏体征常很明显，病史也明确。痰呈污褐色，镜检可见心力衰竭细胞，普鲁士蓝反应阳性。胸部X线检查除肺内可见弥漫性细结节状阴影外，还可见二尖瓣狭窄等所表现的心影改变。临床症状轻微。

（二）Goodpasture综合征

临床特点是肺出血、反复咯血、胸部X线片显示肺浸润性阴影、贫血和急进性肾小球肾炎。本综合征与特发性肺含铁血黄素沉着症的关系至今不明。临床上最主要的区别在于本综合征有肾小球肾炎的改变，常为急进型或亚急性。由于肾小球基底膜和肺泡毛细血管基底膜具有交叉反应性抗原，抗肾小球基底膜（抗－GBM）抗体能与肾小球基底膜和肺毛细血管基底膜起反应，引起肺出血和肾炎。患者血清中能检出抗－GBM抗体，免疫荧光检查在肾小球和肺泡毛细血管基底膜上都有免疫球蛋白IgG和C3沉着，在临床上有肾小球肾炎的表现，为其与IPH的重要区别。

（三）其他原因所致的肺泡出血性疾病

如SLE、韦格肉芽肿、结节性多动脉炎、过敏性紫癜、白塞病、特发性冷球蛋白血症、药物过敏所致疾病，如D－青酶胺过敏等。感染性肺炎、胸部外伤者可引起肺泡出血。支气管内出血虽不是肺泡出血，但可吸入肺泡内。这些疾病均有其原发病的特征，除肺泡出血外，还有其他系统的损害和临床症状，组织病理学也有所不同，不难作出正确诊断。

（四）其他

如溶血性贫血等需与本病鉴别，但根据溶血方面的检查结果是不难与本病鉴别的。

【治疗】

（一）一般治疗

大量咯血伴呼吸困难应卧床休息、吸氧，必要时输血，同时给予止血药物和铁剂，纠正贫血。

（二）糖皮质激素

应用糖皮质激素可以迅速改善急性出血症状，可予泼尼松1～2mg／（kg·d）或氢化可的松4～5mg／（kg·d），症状完全缓解2～3周后逐渐减至维持量，持续应用半年。若症状有反复，维持量可用至1～2年。长期应用后渐失疗效。

（三）免疫抑制剂

如肾上腺皮质激素治疗无效，则可试用免疫抑制剂。一般常用硫唑嘌呤2～3／mg（kg·d），成人50～100mg／d，有报道疗程1．5年效果良好。也有糖皮质激素加用环磷酰胺的报道。

（四）血浆置换

本法适用于对其他治疗无反应的患者，去除免疫复合物所产生的持久性免疫损伤，可使患者临床症状、胸部X线改变、肺功能得到一定程度的改善。

（五）脾切除

脾切除可使病情好转，尤其对于贫血症状明显者，但疗效不确切。

（六）去铁疗法

为了防止过多的铁对肺组织的损伤，可采用去铁疗法，用铁络合剂清除肺沉积的铁，以阻止肺纤维化的发展。但因铁络合剂有明显的毒性作用，故未能广泛推广使用。

【预后】

儿童期发病一般凶险，75%的病例平均生存期为3～5年，也有少数病例可自行缓解。成人预后较好，其中1／4患者在初次发作后而治愈；1／4患者为疾病非活动状态，但有持续贫血和呼吸困难；1／4持续活动疾病，导致肺纤维化和严重限制性通气功能障碍；其余1／4伴反复大量出血并且对治疗无反应，早期发生呼吸衰竭死亡。病程最长者可达20年，死因大多为咯血或并发呼吸衰竭、肺心病而死亡。

（戴令娟）