平躺睡觉肺咯血

肺出血－肾炎综合征（Goodpasture′s syndrome）是一种病因不明，由Ⅱ型变态反应引起的少见疾病。发病率约为0．3／10万人。它常出现于20～30岁患者，第二个高峰见于60岁以上患者，男性患病率超过女性2～3倍。表现为肺出血（反复不同程度咯血及肺浸润）和进行性肾小球肾炎（血尿、蛋白尿及肾功能损害并衰竭），同时或相继见于同一患者。病理特征是血循环内有抗肾小球基底膜抗体（抗GBM抗体）及肾小球基底膜有免疫球蛋白和补体呈线样沉着，其病变进展迅速，预后凶险，多因大咯血窒息、急性肾功能衰竭及心衰、脑血管意外而死亡，少数呈慢性肾炎过程，仅约10%的患者可自愈。

【病因和发病机制】

（一）病因

1．病毒学说　本病约10%～30%见于上呼吸道病毒感染后，有研究于肾小球上皮和内皮细胞中发现病毒颗粒，故认为病毒感染为本病病因。有的作者指出亚甲Ⅱ型流感病毒为致病因素，在病毒性流感后，肺出血和肾小球肾炎多见，因之设想病毒感染使肺和肾基底膜发生抗原性改变，即病毒和自身免疫有一定关系。也有病例报告与流感A2病毒感染相关，综合征偶然呈小流行趋势以及50%病例出现前驱症状（如发热、肌痛和关节痛）等说明发病与感染有关。

2．化学物质　有报道约10%～20%病人有吸入烃化物或其他有机溶剂接触史，但烃化物仅致综合征的肺部表现。尿液中含基底膜抗原，它反向扩散形成自身抗体甚为少见。重复使用兔尿液基底膜抗原后可引起抗GBM肾小球肾炎。

3．遗传因素　有报道本病有家族性倾向，文献报道有5对单卵双生兄弟或姊妹在分别接触化学物质后短期内均患本病。有文献报道本病与白细胞抗原系统DR2、DR5（HLA－DR2、HLA－DR5）位点有关联，故认为本病可能与在遗传基础上接受病毒或化学物质的刺激有关。

（二）发病机制

近年由于分子生物学的进展，关于抗GBM抗体已被证明为IgG，亚型为IgG1、IgG4，少数为IgM、IgA。在构成肾小球基底膜分子中Ⅳ型胶原α－3链的NC－1部分已被证明为Goodpasture抗原（GP－A）。通常GP－A在机体内呈隐蔽状态，暴露于吸烟烟雾、流感病毒A2、氯气及D－青霉胺均可使GP－A暴露，作为异体而引起TH细胞反应，随后出现免疫球蛋白合成和IgG沿肺泡和肾小球毛细血管膜沉积。抗特异性（封闭）抗体和活化T抑制细胞（CD＋8）可能参与调节过程。

【病理】

本病病理改变局限于肺和肾：

（一）肺脏

体积增大，表面斑点状出血呈弥漫性分布，切面可见水肿及新旧出血灶。光镜检查肺泡内出血及纤维蛋白渗出，肺泡腔内有大量红细胞及含铁血黄素巨噬细胞，肺泡结构保持完整，肺泡壁呈局灶纤维组织增生、肥厚，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮细胞肥大，无动脉炎，间质有水肿、出血及炎性细胞浸润，未受累部位肺组织正常。电镜检查可见毛细血管基底膜局部肥厚、断裂，但内皮细胞正常，免疫荧光检查毛细血管基底膜有IgG及C3呈线状沉积。具有诊断意义。

（二）肾脏

肉眼观体积增大、苍白，表面可见出血斑，切面肾皮质有出血灶。肾活检表现为增殖性或坏死性肾小球肾炎，常伴有细胞性新月体形成，随时间推移，新月体可出现纤维变，并出现肾小球萎缩。在同一病理切片新月体改变是相一致的，这提示新月体几乎在同一时期生成，反应了临床急进性病程，迅速进展为终末期肾衰，新月体的程度与范围及间质损伤的程度与预后紧密相关。免疫荧光检查肾小球基底膜上可见IgG及C3呈线状沉积。IgG所有四种亚型均可出现，以IgG1常见，IgA或IgM线状沉积较少。

【临床表现】

（一）肺部表现

肺泡出血是本病的特征。临床以咯血为首发症状者约占90%，咯血量从血痰到大咯血不等，小量或为慢性出血，血未达到支气管在肺泡内被吸收，肺内有含铁血黄素沉着，表现为慢性缺铁性贫血，咳嗽、气促、疲乏无力等症状。肺部出现干湿性啰音或伴胸痛及发热。大咯血窒息常为致死原因，有时很快进展为呼衰。胸部X线似肺水肿或感染性改变，无特征性，晚期由于含铁血黄素沉积，肺部呈弥漫性网状或结节状阴影。

（二）肾脏表现

从镜下血尿到肉眼血尿均可见，尿常规检查呈血尿、蛋白尿及颗粒管型尿，肾功能检测BUN、Cr呈不同程度异常，约50%～70%病例因咯血检查发现尿常规异常者，肾功能已达氮质血症期，肾脏改变进展迅速，大部分表现为急进性肾炎综合征，迅速进入终末期肾衰需透析治疗。个别报道病人以咯血症状为主，肾脏受累轻，为局灶增殖型，肾功能正常，经早期诊断治疗预后良好，可存活数年。

（三）全身表现

可见发热、贫血、疲乏和衰弱。在死亡病例死因分析报告中，除肾功能衰竭（约占62．5%）和大咯血，包括窒息（约占35．6%）外，急性左心衰、高血压脑病及血胸等屡见不鲜。

【实验室及特殊检查】

（一）常规检查

可见不同程度贫血，多数为正常细胞性贫血，少数为小细胞低色素性贫血，白细胞系正常或总数增多和核左移。尿常规呈蛋白尿、红细胞、白细胞、颗粒管型等肾小球肾炎改变。血沉加速，肾功能明显损害，但肝功能及出凝血时间、凝血机制一般正常。

（二）胸部X线检查及肺功能

X线特征为肺出血浸润表现，可见两肺有弥漫性颗粒状、结节状或斑片状阴影，通常以两肺中下野为主。另一特征为随肺内积血的咯出或吸收（尤其是在应用糖皮质激素之后），阴影迅速变化或消失。临床经过呈慢性者，因长期反复咯血可导致含铁血黄素沉着，可引起肺间质纤维组织增生和纤维化，因而可残留线状或网状，结节状阴影。可因肺纤维化、肺动脉高压导致右心室肥大。肺功能改变主要呈限制性通气功能障碍，由于肺内气体分布不均匀，弥散功能障碍可致PaO2降低，肺泡与动脉氧分压差增大，过度通气可致PaCO2降低。

（三）临床免疫学检查

血清抗－GBM抗体滴度升高，血循环免疫复合物CIC升高，但血清免疫球蛋白、C3、抗核抗体、抗dsDNA、冷球蛋白等无异常。少数患者抗链球菌溶血素“O”滴度增高。

肾或肺活检为确诊的必要检查，除可发现前述特征性的病理改变，结合临床作出本病诊断外，取肺或肾活体组织作免疫荧光检查（用兔抗人IgG荧光抗体）可发现肾小球基底膜和（或）肺毛细血管基底膜呈线型发亮沉积物－免疫球蛋白及C3沉积，此为临床确诊的重要步骤。

【诊断和鉴别诊断】

（一）诊断标准

肾小球肾炎，多表现为急进性肾炎，病理检查有新月体形成；肺泡内出血；有抗GBM抗体形成［于血循环内和（或）肾小球内沉积］。

对以咯血为主，活动后气促或呼吸困难者，在排除支气管、肺和心脏病以后，应常规作小便动态观察，如发现有肾小球肾炎样尿液改变及出现肾功能损害，且X线胸片呈前述特征性改变者即应考虑本病。如痰中查到含铁血黄素巨噬细胞，有进行性贫血，胸部X线影及肺部表现对激素敏感，即随病情缓解迅速减轻，即可作出临床诊断。如查血清抗－GBM抗体阳性，肺和（和）肾活检病理检查镜下呈前述特征改变，活体组织免疫荧光检查在肺泡毛细血管或肾小球基底膜有IgG和C3沉积，即可明确诊断。

肺功能检查：51　Cr或59　Fe红细胞肺显像检查（可显示肺出血病灶），对诊断有参考意义。肺功能检查无意义，由于肺泡内漏出的血液对CO摄取增加可出现DLco增加。

（二）鉴别诊断

本病需与以下疾病相鉴别：

1．特发性含铁血黄素沉着症（IPH）IPH绝大多数见于16岁以下，尤以1～7岁儿童多见；一般无肾小球肾炎改变；临床常见杵状指和肝脾肿大；病程较长，预后相对较好；肺或肾活检可能确诊本病而排除IPH。

2．急性肾小球肾炎并发肺水肿　本病常见以肾炎为主导而后出现血痰，咯血和呼吸困难者，需同急性肾炎并发肺水肿相鉴别，后者：①多有链球菌感染史；②有急性肾炎的临床特征、突发急性左心衰表现；③X线呈两肺门影浓密增宽，以肺门为中心向外扩散阴影逐渐变淡，呈蝶翼状的中央型肺水肿表现；④肾活检及荧光免疫学检查可供鉴别。

3．韦格内（Wegener）肉芽肿　有上、下呼吸道肉芽肿，肾小球肾炎和广泛坏死性血管炎，临床表现有时与肺出血－肾炎综合征相似，但鼻咽部有特征性受累表现，胸部X线呈单发或多发的肺浸润影，且易形成空洞，上呼吸道肉芽肿活检有助于鉴别。

【治疗、转归和预后】

（一）治疗

1．目前认为本病系自身免疫性疾病，故采用糖皮质激素治疗为首选，通常选用泼尼松，每次10～15mg，每天4次口服，常可使多数患者症状缓解，并可制止肾功能恶化，其疗程长短根据血清抗－GBM抗体滴度确定，多数主张早期应用，其维持疗法直至抗－GBM滴度转阴6个月方可停药。本药对晚期病例无效。对处于早期大咯血患者，如无明确禁忌，可使用甲泼尼龙，1～2g／d，静脉滴注，3天1个疗程。

2．其他免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤等对本病有一定疗效，与激素合用效果更好。

3．血浆置换疗法：可移除患者血中抗－GBM抗体，减少血清总补体及C3、C4以及炎性介质含量，并降低血中纤维蛋白原，阻止肾小球上皮细胞增生，减少新月体形成。血浆置换量为2～4L／d，每天1次或隔日1次，2～4周，疗程长短依据血清抗－GBM滴度及临床改善程度而定，本疗法可与免疫抑制剂合用。

4．透析疗法：用于发生肾功能衰竭者。

5．肾移植：对威胁生命的肺出血患者（应用激素、免疫抑制剂及血浆置换等治疗后无效），可作双肾切除，继以肾移植。随着两肾切除，循环抗－GBM抗体迅速降低，肺出血得以改善，肺脏得以保护，可增加治愈机会。

6．对症治疗。

（二）转归和预后

本病进展迅速，预后凶险，死亡率高达75%左右，故提高对本病的认识和警惕十分必要，如能早期发现，尽早采用相应疗法常可延缓病程，改善病情，延长存活时间。死亡原因依次为肾功能衰竭，大咯血及窒息，急性左心衰、高血压脑病、血胸等，存活时间（从发病到死亡）最短6～11天，最长3年左右，多数于1年左右死亡，能渡过急性期者尚有永久性肾损伤，临床呈慢性肾炎过程。自动痊愈者仅约10%。

（戴令娟）

参考文献

1　罗慰慈．现代呼吸病学．北京：人民军医出版社，1997：729－732

2　林江涛．特发性肺含铁血黄素沉积症．中日友好医院学报，1999；13（6）：359－361

3　Soergel KH，Sommers SC．Idiopathic pulmonary hemosiderosis and related syndrome．Am J Med，1962；32；499－511

4　Columbo JL，Stolz SM．Treatment of lifethreatening primary pulmonary hemosiderosis with cyclophosphamide．Chest，1992；102：959－960

5　Lych lll，JP and Leatherman，Alveolar hemorrhage syndrome．In：Alfred P Fishman，et al．Fishman＇s pulmonary disease and disorders．3rd edition Xi and world publishing corporation／McGraw－Hill，1998：1207－1208

6　周希静，王宗谦．Goodpasture′s综合征．医师进修杂志，1996；19（4）：8－9

7　汤泰泰．肺出血－肾炎综合征．实用肺科杂志，1999；6（2）：13－15

8　Weber M，Marx M，Merked F．Goodpasture综合征，免疫发病机制、诊断及治疗的新进展。德国医学，1996；13（1）：23－25

9　Lechleither P，Defregger M，Lhotta K．Goodpasture′s syndrome：unusual presentation after exposure to hard metal dust．Chest，1992；103：956－957

10　Lombara CM，Colby TV，Elliott CG．Surgical pathology of the lung in anti－basement membrane antibody－associated Goodpasture＇s syndrome．Hum pathol，1989；20：445－451

11　Lychlll JP and Leatherman Alveolar hemorrhage syndrome．In Alfred P Fishman，et al．Fishman＇s pulmonary disease and disorders．3rd edition．Xiand world publishing corporation／McGraw－Hill，1998：1198－1200