药物不良反应的机制

药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮类引起的瞌睡，抗凝血药物所致的出血等。B型药物不良反应，又称剂量不相关的不良反应。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难预测，发生率低（据国外统计数据，占药物不良反应的20%～25%），而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。

（一）A型药物不良反应的机制

1．药动学方面原因

（1）药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠吸收，药物分子通过巨大的小肠黏膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10～100mg／d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%～27%不等。虽说药物达到循环量与口服的剂量有关，但也受到许多因素的影响，如药物剂型、药物相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道黏膜的吸收能力及首关效应等。

（2）药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心力衰竭、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低。

（3）药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生A型不良反应。

（4）药物与组织结合：药物与组织结合是引起A型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此，药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼部组织中，引起视网膜变性。

（5）肾排泄：婴儿、老年人、低血容量性休克及肾病患者，由于肾小球滤过减少，主要经肾排泄的药物则易产生A型不良反应，其中尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。

（6）药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段是在第一阶段基础上，进行葡萄糖醛酸化、乙酰化或甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝药、吩噻嗪等都是经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4～40μg／ml。当血浆浓度超过20μg／ml时，即可产生A型不良反应。有些药物如巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、多西环素能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝药合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生A型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体酶氧化，而单胺氧化酶抑制药（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次清除的代谢药（如酪胺）蓄积，而出现严重A型不良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼屈嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化尿常染色体显性遗传，慢型乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起A型不良反应。

2．靶器官敏感性改变　由于靶器官敏感性增强，许多A型不良反应，系由于药动学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但数量上不同，而且受体的敏感性也受其他药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法林合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现A型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法林对肝受体部位的亲和力所致。

（二）B型药物不良反应的机制

1．药物的因素　药物的因素包括药物有效成分的分解产物、添加剂、稳定剂、着色剂、赋形剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素储存过程中的降解产物，即可引起范科尼综合征。

2．机体因素

（1）遗传因素：由于病人本身原因而引起的B型不良反应，主要与病人的特异性遗传因素有关。如红细胞G－6－PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周围性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁淤积性黄疸等。因病人因素而引起的B型不良反应也涉及免疫学、致癌及致畸等方面。

（2）免疫学方面：大多数药物过敏反应可归类为B型不良反应。包括Ⅰ型（过敏性休克）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。

B型药物不良反应还包括①致癌作用：不少药物能诱发癌症；②致畸作用：不少药物有致畸作用，沙利度胺事件就是一起严重的不良反应事件；③致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。

3．发生不良反应的原因

（1）药物方面的原因：①药理作用。很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀斑，同时出现类肾上腺皮质功能亢进症。②药物的杂质。药物在生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。③药物的污染。由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。④药物的剂量。用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。⑤剂型的影响。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血液中药物的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。⑥药物的质量问题。同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如氯贝丁酯（冠心平）中的不纯物对氯苯酚是发生皮炎的原因，氨卡西林（氨苄青霉素）中的蛋白质是发生药疹的原因等。

（2）机体方面的原因：①种族差别。在人类白色与其他有色人种之间对药的敏感也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血，在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎药异丁苯酸在英国多出现损伤，而在日本则比较少见等。②性别。在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3∶2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血女性是男性的2倍。据Hurtwity报道：不良反应男性发生率占7．3%（50／682），女性则为14．2%（68／478）。③年龄。老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素成年人的半衰期为0．55h，而老年人则为1h，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，幼儿较成年人易发生不良反应的原因有：药物代谢较成年人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易透过血－脑脊液屏障等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6．3%（42／667），而60岁以上者为15．4%（76／493），老年人使用洋地黄及利舍平等尤应注意。④个体差异。不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不同反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸治疗，约有2／3的病人在总量为6．5～13g时发生不良反应，但在总量仅为3．25g时，已有少数病人出现反应，也有个别病人总量达30g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质反应也是个体差异的表现。⑤病理状态。病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用，例如腹泻时口服药的吸收差、作用小。肝、肾功能减退时，可以显著延缓或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。⑥血型。据报道，女性口服避孕药引起血栓症A型较O型者多。⑦营养状态。饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。

（3）用药的影响：①误用、滥用、处方配伍不当、病人滥用药物等均可发生不良反应。②用药途径。给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起呕吐、恶心等。③用药持续时间长易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。④联合用药不当。由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高。⑤减药或停药。减药或停药也可能引起不良反应，例如治疗严重皮疹，停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。