肝肾功能不全合理用药

药物进入人体后，其作用强度和作用持续时间，在很大程度上取决于药物由体内消除的速度。药物的消除，一部分是原型药物排泄，另一部分则需代谢成活性或非活性的代谢产物而后排出，药物的代谢主要在肝进行，原型药物及代谢产物的排泄主要是经过肾，另一些经过肝进入胆汁排泄。因此，肝和肾功能与用药有密切相关，有些药物对肝、肾有一定的影响，在用药时应根据肝、肾功能状态选择药物品种，同时也要依据肝、肾功能调整给药剂量。所以，肝肾功能不良患者的合理用药有其特殊之处。

（一）肝功能不全时的合理用药

1．药物的肝内代谢　大多数药物在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱羧等代谢过程，然后排出体外。肝承担的代谢任务是繁重的，故肝也容易受到药物的损害。药物经肝代谢作用而降解、转化或灭活的过程，统称药物的生物转化。

药物经生物转化后，其药理活性常发生明显的变化、多数药物被肝代谢为活性降低或消失的代谢产物，如异戊巴比妥的侧链被肝微粒体酶氧化而失效；也有少数药物本身无明显活性、经生物转化后才成为具有活性的物质而发挥作用，如环磷酰胺原型药物并无抗癌作用，生物转化后成为醛磷酰胺，到组织后再转化为磷酰胺氮芥才能发挥抗癌作用。多数药物生物转化后毒性降低，虽有少数药物生物转化后成为毒性更大的代谢产物，如异烟肼乙酰化后成为乙酰肼和异烟酸而具有更大的肝毒性。

药物经肝由胆汁排泄时有一定分子量阈值，小分子药物一般不能由胆汁排泄。如相对分子量为500左右的药物，约有10%由胆汁排泄，相对分子量＞500时，则由胆汁的排出率也相应增加。

由胆汁排出较多的药物有利福平、红霉素、四环素等。还有些药物相对分子量不大，如吗啡、吲哚美辛等，在肝中与葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合而分子量增大，并转化为极性强、水溶性较大的药物，亦有利于由胆汁排泄。还有些药物虽然分子量相近，但因极性不同，脂溶性与水溶性的不同，其排泄途径也不同。

2．药物对肝的损害　许多药物经肝代谢，进行生物转化，这样，肝中的药物浓度高则易产生对肝的损害，无论是高浓度的原药，还是大量的代谢产物，对肝均可能造成损害。药物损害肝的机制有：①直接毒害肝细胞，通过其毒性代谢产物与肝细胞的分子蛋白等价结合，致肝细胞坏死；②干扰肝胆红质代谢；③通过免疫复合体产生反应性病变；④抑制肝细胞的蛋白质合成；⑤药酶被诱导，加速药物的代谢；⑥特定的年龄和发育情况，以及机体特异性而发生的药物对肝的损害。

因此，影响药物肝毒性的主要因素有用药剂量、长期用药及机体的特异性。

3．肝功能不全时的合理用药　健康的肝细胞对药物在人体内的代谢过程是至关重要的。肝功能不良者对药物的分解有重要影响，此时的药物代谢速度变慢。如肝炎患者的肝细胞结构发生病理改变，形成点状坏死、局部坏死、细胞素排列紊乱，造成线粒体病变，微粒体酶减少，即使应用常用药量，也可能造成体内药物蓄积。

（1）肝功能不良时对药物体内过程的影响：肝硬化等严重肝损害疾病使肝药酶明显下降，主要由肝代谢灭活的药物消除缓慢，尤其是首关效应强的药物，如普萘洛尔、利多卡因、哌甲酯、吗啡等，因其首关效应受阻，消除减慢，生物利用度增高，半衰期延长。这些药物应注意防止血药浓度过高而引起不良反应。

需要肝内转化成有效物质的药物，可降低疗效。如泼尼松需经过肝转化成泼尼松龙后方能有效，肝病患者因肝药酶活性降低，口服泼尼松后，代谢物泼尼松的血中浓度明显低于正常人。

肝病变可使血浆蛋白降低，药物与蛋白结合减少，影响药物的体内分布。血浆蛋白结合率在80%以上的药物，其药效易受血浆蛋白高与低的影响。血浆蛋白低时，游离型药物增多，使药效增强，易出现毒性反应。临床对血药浓度高的药物使用时应注意调整剂量，并应注意联合用药时药物间发生蛋白结合部位竞争而导致的毒性反应。肝性脑病患者在使用吗啡或巴比妥类药物时表现出特殊的敏感，可能是因游离型药物浓度增高，到达神经中枢部位的药物增多所致。

肝疾病还可能影响药物的排泄。有些药物可从胆汁排泄，肝功能不全时从胆汁排泄变慢。据报道，3　H－地高辛在肝功能正常者从胆汁排泄30%。但在肝功能不全病人，7d内自胆汁排出量仅为给药量的8%。胆汁郁积病人螺内酯的胆排量低于正常人。胆道梗阻或其他胆囊疾病，药物从胆汁排出发生障碍，影响肠－肝循环，使某些肠－肝循环的药物其作用时间缩短。

（2）肝功能不全时药物剂量的调整：肝功能不全时常因代谢或排泄障碍而延长药物从体内消除时间，如按常规剂量给药可能发生药物蓄积中毒。所以，必须对给药剂量或给药间隔时间进行调整，减少剂量或延长给药时间。

（二）肾功能不全时的合理用药

1．药物的肾排泄　药物的肾排泄是通过肾小球滤过和肾小管排泄而进行的，肾小管的重吸收作用对药物的排泄也有重要影响。

（1）肾小球滤过：血液流经肾小球毛细血管网时，其中的水和小分子溶质可滤入囊腔而形成原尿。滤过膜物质的分子量等具有选择性，单位时间内肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率（GFR），临床上以内源性肌酐清除率作为测量GFR的代表，其正常值一般为125ml／min。

药物的肾排泄率主要决定因素是以GFR为单位的肾功能。较为实用的是以血清肌酐计算肌酐清除率（Ccr）来表示GFR。

（2）肾小管排泄：此过程有两个转运系统，一个是排泄有机酸类，另一个排泄有机碱类。肾小管分泌药物是主动运转过程，需有载体参与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用时可以产生竞争性抑制。

（3）肾小管重吸收：原尿中99%的水分被肾小管重吸收，只有1%被排出。脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少而且从尿中排出多。药物的重吸收依赖于pH的改变，当肾小管尿液偏碱时弱酸性药物排泄较快，因解离型药物较多，减少了重吸收。例如，酸性的水杨酸类药物，在尿液pH从6．4变为8时，排泄量增加4～6倍，非解离型药物的排泄则下降。pH下降时情况则相反。

2．肾功能不全时的合理用药

（1）肾病对药物体内过程的影响：肾功能不全时主要是对药物的排泄有较大的影响，其次是对体内分布和蛋白结合率也有些影响；对药物的吸收和代谢一般无明显影响。

肾衰竭时有些药物的体内分布容积增加，如苯妥英钠、多西环素、青霉素、磺胺等，但地高辛的分布容积则比正常人减少25%～30%。以苯妥英钠为例，它既受分布容积的影响，又有蛋白结合率的改变，其体内过程情况比较复杂，如肾病综合征及尿毒症时，由于分布容积的增加，可使血药浓度下降，但因蛋白结合率降低，其游离药物浓度又无明显改变，这样，其血浆总浓度与疗效之间就发生了改变，因此，血药浓度监测时应考虑到这种情况。关于肾病影响药物的生物转化仅是个别药物的问题，只是在尿毒症时有些药物的还原、水解反应有些减慢，但苯妥英钠还受到氧化代谢加快的影响，故此情况下常规剂量控制癫发作比较困难。

某些肾病由于血浆蛋白减少可降低蛋白与药物的亲和力，因此，有些药物的蛋白结合率降低，如华法林、苯妥英钠、保泰松、呋塞米及水杨酸类等。由于游离型药物增多，有的药物效应会增强，应注意适当调整剂量。肾衰时无活性的葡萄糖醛酸结合物堆积时可由胆汁排出，其后由于细菌的作用使结合物释放有活性的药物，如奥沙西泮、劳拉西泮就有这种重新循环现象，使用过程中应加以注意。

肾功能不全时对主要由肾排泄的药物影响较大，使药物消除减慢，血浆半衰期延长，体内药物蓄积，致使药物效应增强，甚至发生毒性反应，此时应当减少给药量，由肾脏排泄的药物甚多，不必举例。肾功能不全时，不仅原药的排泄减慢，药物代谢产物也同样减慢，蓄积于体内。药物代谢产物如有活性则会产生效应，或发生中毒反应。如应用普鲁卡因胺时，因为其代谢物N－乙酰卡尼的蓄积，使原药的作用增强；去甲哌替啶的代谢有致惊厥作用，肾衰时由于体内蓄积而引起激动、震颤、抽搐、惊厥等不良反应；氯贝丁酯的代谢产物苯氧异丁氯酸，在肾功能不全时排泄减慢，此物对骨骼肌的毒性较大，在肾衰时可致严重肌无力与肌触痛。上述情况在临床用药过程中必须加以注意，适时调整给药量，防止毒性反应。

（2）肾功能不全对合理用药的影响：较大的有抗生素类和心血管系统用药。

抗生素类药物：肾衰竭时其作用无明显改变的药物，如红霉素、克林霉素、琥乙红霉素等只有少量从尿排泄，绝大部分由胆汁排出，仅在病人无尿时半衰期有较明显的改变，故一般情况下其药理效应变化不大；异烟肼、利福平主要由胆汁排出，肾功能不全时一般不需调整给药剂量。

肾衰竭时需慎用的药物，如青霉素，半衰期为30～40min，无尿病人可延长到7～10h，但因其治疗指数很大，一般剂量时尚可，大剂量给药时可引起脑病，如抽搐和自身免疫性溶血性贫血，要注意避免。氨苄西林的半衰期是1h，在肾衰竭时可延长到18h，如肾小球滤过率超过20ml／min时小剂量尚可，大剂量可引起抽搐，造血功能紊乱及皮疹等，应慎用。

肾衰竭时四环素类药物多数因蓄积而产生肾毒性；只有米诺环素和多西环素由尿中排泄较少，可小剂量的谨慎使用。

氨基糖苷类抗生素的肾毒性及耳毒性最为严重。此类药物绝大部分由尿排出，如卡那霉素、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、庆大霉素和妥布霉素等，其中以阿米卡星尿中排出最高，达到94%～98%，庆大霉素和妥布霉素较少，但也达到50%以上。因此，肾功能不良时均应禁用或小剂量慎用。其他抗生素如去甲万古霉素、多粘菌素等也与此相似。

头孢菌素类中多数由肾消除，严重肾衰竭时期可延长20～30倍。尽管此类药物治疗指数大，但对肾仍有毒性，其中头孢曲松钠和头孢哌酮虽经胆汁排出一部分，但从尿中排出仍占多数。因此，肾功能不全者应减少剂量，肾衰竭时应考虑不用或减量慎用。

其他抗菌药物如磺胺类、喹诺酮类药物等对肾均可产生一定的损害。肾功能不全时磺胺类药应慎用或不用。喹诺酮类如氧氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星、洛美沙星等均应减量慎用，防止损害肾或引起其他反应。

心血管系统药物：地高辛主要由肾排泄，肾功能不正常者半衰期为26～45h，无尿病人可延长至87～110h。肾功能不全病人应调整给药方案，最好进行血药浓度监测，按实际情况给药个体化。肾衰竭时普鲁卡因胺的原型药及其活性代谢物可在体内蓄积，发生恶心、呕吐，减少心输出量，传导阻滞及心律失常等毒性反应。因此，必须减量，并监测普鲁卡胺及其代谢物的血药浓度，然后确定具体给药方案。亲水性β受体阻滞药阿替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔等主要由肾排泄。肾功能不全时半衰期明显延长，需调整剂量。在肾衰竭时醋丁洛尔及其活性代谢物可在体内蓄积，需减少药量。肾功能不全病人需用此类药物时，以选择亲脂性β受体阻滞药妥拉洛尔为宜，而不宜用亲水性的阿替洛尔等，因后者需根据肾小球滤过率调解剂量。

其他药物：肾功能不全时不宜使用保钾利尿药，如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、严重肾衰竭者噻嗪类利尿药无效，且易发生蓄积中毒，不宜使用。对肾衰者使用呋塞米、依他尼酸、布美他尼时易发生耳毒性，宜从较小剂量开始，慎重使用。