药物在胃肠道吸收的改变

药物在胃肠道吸收减少可能会延迟及损害药效，对需要迅速缓解的急性症状（如疼痛）时，吸收缓慢也是不适宜的。

1．pH改变的影响　酮康唑口服后宜在酸性环境下溶解，因而不宜与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻断药或酸（质子）泵抑制药（奥美拉唑）等合用。如果需要合用，这些药物至少在酮康唑应用2h后给予。胃黏膜保护药硫糖铝、胶体铋剂在酸性条件下发挥作用，同用抗酸药，H2受体阻断药或质子泵抑制药可降低前者疗效。临床合用时，抗酸药宜在服用硫糖铝或铋剂之前或之后1h服用。胃内pH的升高可增加弱酸性药物如阿司匹林的解离度，减少其在胃内的吸收。

胃内pH升高可使喹诺酮类、酮康唑等在碱性环境中溶解性差的药物吸收减少，也可能使一些缓控释剂受到破坏，而使药物溶出增多。如氢氧化铝与肠溶片同用，可使肠溶衣加快溶解，对胃及十二指肠产生刺激作用。非甾体类抗炎药布洛芬与抗酸药氢氧化铝合用，对胃黏膜损害反而比单用布洛芬大，原因之一可能是抗酸药通过改变胃内pH，使胃黏膜层的黏性发生变化，从而增加弱酸性药物布洛芬在胃黏膜的扩散。

2．胃肠蠕动的影响　止泻药、抗胆碱药，如地芬诺酯、氯哌丁胺、颠茄、阿托品等能使肠蠕动减弱，使一些口服药物在消化道内停留的时间延长，既可使其他药物溶解延迟，也可减慢胃排空而减慢吸收；又可使一种药物较长时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收，血药浓度升高，可引起不良反应的增加，如溴丙胺太林（普鲁本辛）与地高辛合用，后者的血药浓度可提高30%左右。而甲氧氯普胺（胃复安）、西沙必利、多潘立酮（吗丁啉）等，通过增加胃肠道运动而加速药物通过胃肠道，可能减少部分药物在胃肠道吸收，但可能减少胃酸对部分药物的破坏，同时使药物在胃肠道的吸收提前，其综合影响对于不同的药物来说影响不同。

3．络合作用和吸收作用　四环素类药物在胃肠道内能与金属离子（如钙、镁、铝、铁）形成难吸收的络合物。因此，某些食物（牛奶）或药物（抗酸药、含镁、铝和钙盐的制品，铁制剂）能显著减少四环素的吸收。多西环素和米诺环素较少受牛奶和其他食物影响，但是含铝的抗酸药同样会减少这两种四环素的吸收。抗酸药能提高胃肠道内容物的pH，也会影响四环素吸收降低。抗酸药亦能显著减少氟喹诺酮类（如环丙沙星）的吸收，可能是由于金属离子与该酸形成复合物的结果。服用抗酸药和氟喹诺酮药物之间的间隔时间应尽可能长，至少间隔2h，或更长时间更好。胃黏膜保护药硫糖铝和抗酸药氢氧化铝含高价阳离子（Al　3＋，Mg2＋，Ca2＋），可与喹诺酮类、头孢地尼类等药物发生络合反应，妨碍其吸收，如含Al　3＋，Mg2＋的抗酸药可通过螯合作用，使喹诺酮药物口服生物利用度降低，间隔4h服用可避免相互作用。含钙抗酸药对环丙沙星的影响较显著，而对其他喹诺酮类药物影响较小。硫糖铝可与喹诺酮类等药物能形成胃内螯合物而降低后者的吸收，临床合用时应先服用其他药物（西咪替丁、环丙沙星、地高辛、诺氟沙星、氧氟沙星和雷尼替丁等），2h后再服硫糖铝。对于一些治疗窗窄的药物如地高辛，尽量单独服用，并注意监护。另外，抗癫药与抗酸药或硫糖铝在胃内可发生沉淀反应，在合用时应注意治疗药物的监测。硫糖铝对泼尼松的口服生物利用度则无明显影响。含Al　3＋，Ca2＋的药物可与磷酸盐（磷酸二氢钠、磷酸氢二钠）发生沉淀反应，妨碍磷酸盐的吸收。口服磷酸盐的患者合用上述消化系统的药物时，应注意间隔时间。考来烯胺和考来替泊除能与胆酸结合，阻止胆酸再吸收作用外，还能与胃肠道中其他药物特别是酸性药物（如华法林）结合，因此，服用考来烯胺或考来替泊和另一其他药物之间的时间应尽可能延长（最好是≥4h）。

4．分布的改变　大多数药物吸收后，在不同程度上可与血浆蛋白结合。这种结合有可逆性，结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。结合型药物一般没有药理活性。当游离型药物的浓度降低时，被结合的药物又能再分离出来。这种机制有利于避免血药浓度一下子过高，也可以延长药物的治疗作用时间。

不同的药物与血浆蛋白的结合率不同，各种药物与蛋白结合有其特定的比率，如氨基比林为15%，保泰松为98%，苯巴比妥为20%，吲哚美辛为90%，磺胺二甲嘧啶为30%，华法林为95%，磺胺多辛为95%，甲苯磺丁脲为95%。当两种药物合用时，结合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使后者游离型的药物浓度增加，引起不良反应。竞争血浆蛋白发生在那些蛋白结合率较高的药物分子间才有临床意义。如甲苯磺丁脲的正常结合率为95%，未结合型者为5%。如若结合率降为90%，未结合型者即为10%，即血中未结合型者浓度增加1倍，药效可明显增强。又如磺胺二甲嘧啶，其正常结合率为30%，未结合型者为70%，其结合率即使由30%降为15%，则未结合型者增至85%，即只增高约20%，药效变化不如前者显著。例如磺胺类、水杨酸类药物保泰松，可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低血糖反应；保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯（安妥明）、苯妥英钠可置换双香豆素、华法林等抗凝血药，引起凝血障碍、出血等。

5．代谢作用的改变　药物代谢的主要场所是肝，肝进行生物转化依赖微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。细胞色素P450混合功能氧化酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增加，使其他药物或本身代谢加快，导致药效减弱的药物，称为药酶诱导药；反之称为药酶抑制药。

（1）酶诱导作用：一种药物可以增加肝药酶的活性（酶诱导），该酶又涉及代谢另一种药物。例如，苯巴比妥增加华法林的代谢率，导致华法林抗凝作用的减弱。华法林的剂量必须增加以补偿这种效应，但如果病人停用苯巴比妥，那么华法林剂量必须减少，以避免潜在的危险毒性。应用一种非巴比妥类镇静药（如苯二氮类）就可避免这种问题。苯巴比妥也增加其他药物如甾体激素的代谢。酶诱导作用也可由其他巴比妥类和诸如卡马西平、苯妥英、利福喷汀和利福平所引起。某些药物如氯丙嗪、地西泮、右丙氧酚和茶碱的效能在重度吸烟者身上有所减弱，这是因为烟草的烟雾中含有多环烃，多环烃发挥酶诱导作用而增加肝药酶活性的缘故。利福平可令使用口服避孕药的妇女避孕失败，使口服环孢素的器官移植患者出现抗排斥反应；癫患者长期服用苯妥英钠易出现佝偻病，抗结核病治疗的病人口服卡马西平会加重异烟肼的肝毒性，长期嗜酒者服用乙酰氨基酚也易产生肝毒性。

具有酶诱导作用的常见药物有巴比妥类、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、地塞米松、异烟肼、奥美拉唑、灰黄霉素、氨鲁米特、氨甲内酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情况下起酶抑制作用）等。而异烟肼是CYP2E1底物的酶诱导药，同时又是CYP1A2底物的抑制药。

（2）酶抑制作用：一种药物可以抑制另一种药物的代谢，使其活性延长或加强。例如，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。黄嘌呤氧化酶涉及剧毒药物巯嘌呤和硫唑嘌呤的代谢。当该酶受抑制时，能显著增强这些药物的效应。因此并用别嘌呤时，巯嘌呤和硫唑嘌呤的剂量应当减少到常用量的1／4～1／3。西咪替丁抑制氧化性代谢途径，能增加经由这种途径而代谢的药物（卡马西平、苯妥英、茶碱、华法林以及包括地西泮在内的大多数苯二氮类）的作用。苯二氮类中的劳拉西泮、奥沙西泮和替马西泮经由葡萄糖醛酸结合作用而代谢，它们的作用不受西咪替丁的影响。雷尼替丁对肝脏氧化性酶的亲和力比西咪替丁小得多，因此，雷尼替丁不大可能发生上述临床上的相互作用。法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代谢途径，因而不与经由此途径代谢的药物发生相互作用。

阿司咪唑或西沙必利高的血清浓度，可引起严重的心血管反应（如心室颤动前室性心动过速和其他室性心律失常）。因为这些药物大部分被肝细胞色素P450酶代谢，该酶如某些抗抑郁药（如奈法唑酮）、克拉霉素、红霉素、伊曲康唑、酮康唑和醋竹桃霉素所抑制，即可使这些药物的血清浓度升高，从而增加中毒危险。因而阿司咪唑或西沙必利与上述提到的药物或某些药物并用是禁忌的。阿司咪唑或西沙必利与任何抑制肝药酶的药物合用时，都必须非常小心。无镇静作用的抗组胺药氯雷他定和非索那定与严重心血管反应没有关联。氟喹诺酮类环丙沙星、依诺沙星和格帕沙星可显著增加茶碱活性，可能也是通过相同的机制。葡萄果汁抑制一种称之为CYP3A4的细胞色素P450酶，因而增加某些药物（如非洛地平）的生物利用度，增强其效应。

具有较强酶抑制作用的常见药物有别嘌醇、胺碘酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时）、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟布宗、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺、硫利达嗪、甲氧苄啶、维拉帕米等。

6．尿排泄作用的改变

（1）尿pH值的改变：尿pH影响弱酸类和弱碱类药物的解离作用，从而影响它们的再吸收和排泄。非解离型药物更易从肾小管滤液中弥散入血液中。酸性药物在酸性尿中比在碱性尿中存在更多的非解离型药物，而在碱性尿中主要以解离型形式存在。因此，在酸性尿时有更多的酸性药物（如水杨酸盐）会从酸性尿液中弥散返回血液中，从而延长或加强药物的活性。这种效应更可能发生在服用大剂量水杨酸盐的病人身上。服用碱性药物（如右苯丙胺）则可见到相反的效应。例如奎尼丁与氢氯噻嗪合用，后者可使尿液碱化，前者大部分不解离，脂溶性强，易被肾小管重吸收，使血药浓度升高，引起心脏毒性反应，如必须用利尿药，可改用不使尿液碱化的呋塞米等利尿药。

（2）主动转运的改变：肾小管的分泌是一个主动转运过程，要通过特殊的转运载体，包括酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物（或碱性药物），合用时，可相互竞争酸性（或碱性）载体，竞争力弱的由肾小管分泌途径排出的就少，可以引起一些不良反应，例如痛风病人合用丙磺舒和吲哚美辛，后者的不良反应发生率明显增加。双香豆素也能减少氯磺丙脲由肾小管分泌排出，引起低血糖反应。丙磺舒提高青霉素衍生物的血清浓度并延长其活性，其作用主要是阻断这些药物的肾小管分泌。这种有利作用曾经应用在治疗上。当地高辛与奎尼丁同时应用时，地高辛血清浓度显著高于单用地高辛时浓度，看来是奎尼丁降低了地高辛的肾清除率，当然也可能与其他非肾机制的参与有关。

已有好几个非甾体类抗炎药增加甲氨蝶呤的活性及毒性报道。曾有服酮洛芬病人死于甲氨蝶呤毒性的报道，可能酮洛芬抑制甲氨蝶呤主动分泌所致。但是其他机制可能也参与甲氨蝶呤的血浓度上升。大多数病人是死于为治疗恶性肿瘤而接受了大剂量的甲氨蝶呤。然而，病人接受小剂量也应该小心，特别是当用甲氨蝶呤逐渐增量以治疗类风湿关节炎时，而当时病人同时服用非类固醇抗炎药时需格外谨慎。