遗传药理学的基本概念

遗传、环境、饮食、机体的生理病理状态等许多因素影响机体对药物的反应，其中遗传因素是最重要的决定性因素。遗传药理学是研究由遗传变异引起的药物反应异常的学科。目前遗传药理学已成为药理学的重要分支。

遗传药理学起源于1880－1910年，20世纪50年代是其较重要的发展时期，确立了遗传的分子学基础和蛋白多态性现象，外源性物质的体内代谢及药物反应的遗传控制逐渐受到关注，大量研究证实，许多药物代谢酶的遗传变异，能引起药物治疗效应和毒性反应的差异。1960－1990年间，药物代谢酶多态性和药物反应种族差异，成为遗传药理学研究的重要领域。20世纪80年代，分子遗传学技术的发展为基因变异及其导致的遗传药理性状研究提供了有效的方法。近年来，细胞色素P450酶中的一系列特异性氧化酶被纯化，大量存在遗传缺陷的氧化酶的特异性底物被研究发现，并阐明了许多临床药理差异的遗传基础，使人们对遗传缺损引起的异常临床表现及不良反应有了比较深入的认识。1990年10月在美国正式启动国际人类基因组计划（HGD），这一国际生物医学领域内重大研究项目的实施，促进了药物体内过程和效应相关的基因及其临床意义的研究，也由此提出了药物基因组学的概念。药物基因组学应用人类脱氧核糖核酸（DNA）序列及其变异研究、开发、应用药物，预测药物在患者体内的安全性和有效性，其研究所识别的疾病易感基因可能成为新的药物靶点，为新药研发、个体化用药以及有效预防疾病开拓了新的思路。

遗传药理学的任务是阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应（治疗效应和不良反应），个体变异中的作用，运用基因组顺序及其变异的信息阐明药物反应个体差异的发生机制。即从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本机制。迄今已研究证实，许多对药物反应有决定作用的蛋白质，具有显著功能意义的多态性特征，此外还发现若干与疾病的病理生理和药物效应相关的靶受体和靶蛋白的遗传变异体，为阐明这些疾病的病因和寻找有效治疗手段奠定了基础。

药物反应个体差异在临床药物治疗中普遍存在，大量孪生子研究和家系研究结果显示，遗传因素是导致药物反应种族和个体差异的决定性因素。遗传突变引起药物代谢和反应差异，主要来自编码药物代谢酶、药物转运蛋白和受体基因的遗传多态性，以阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制，引起药物不良反应的遗传变异，查找药物新基因，阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因，阐明人类基因组计划发现的单核苷酸多态性（SNP）中与药物作用有关的单核苷酸多态性及其临床意义，通过遗传学和分子生物学方面的流行病学研究发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因，阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用、阐明在药物作用中遗传因素和环境因素的相互作用及其机制。

人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对，故称等位基因。如果这一对等位基因均没有发生碱基对的突变或缺失，该个体称为这一基因的野生型纯合子，野生型等位基因被定名为＊1，则个体用＊1／＊1表示；如果个体有一个等位基因发生突变或缺失，则称为杂合子，通常用＊1／＊2，＊1／＊3……＊1／＊n表示；如果两个等位基因均发生突变，则为突变等位基因的纯合子或杂合子，以其具有的两个突变等位基因如＊2／＊或＊2／＊3表示。

在环境影响下，基因型所产生的机体的物理表现和可见性状称为表型，其具有可见的表现或可以定量的生物学指标。与形成这种性状有关的生物体的遗传结构称为基因型。对于药物代谢酶来讲，其在组织内存在的活性称为功能性表型，一般可以通过测定探针药（酶的底物）的血浆代谢产物浓度来确定。一种基因型不只是决定一种表型，表型相同的个体也可能具有相同或不相同的基因型。表型反映个体之间的遗传药理学差异的最终结果，基因型是形成反应差异的原因。如果每种基因型的发生频率超过1%，称为基因多态性。在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性称为单核苷酸多态性。它是人类最常见的遗传变异，占所有已知多态性的90%以上。在人类基因序列中平均每500～1000个碱基对中就有1个单核苷酸多态性（SNP）。