药物受体的遗传多态性

药物在体内真正发挥效应，是从药物与受体结合后开始的，药效学阶段的作用将决定临床药物治疗方案及其效果，因此，与药效学相关的遗传变异，具有非常重要的临床意义。受体是基因表达的产物，机体内的受体种类多、分布广，因此，受体遗传多态性普遍存在，至少包括基因和蛋白质两个水平上的多态性。受体的遗传多态性并不一定导致受体功能的改变，但如果具有功能意义，将对药物效应产生重要影响。受体的遗传变异对药物效应的发挥会产生直接影响，迄今已有大量的研究表明，许多药物受体存在基因多态性，并影响其特异性药物的效应。如磺酰脲类受体基因多态性，影响非胰岛素依赖型糖尿病病人对磺酰脲类降糖药的反应性；β2肾上腺素受体的多态性改变它们对β2受体激动药的敏感性；此外，药物受体基因多态性还可影响药物不良反应，如多巴胺D3受体多态性和药物引起的迟发性运动障碍有关。

受体多态性变异可以改变药物与受体的亲和力，影响受体与配体结合的特异性和亲和力，可能导致药物与治疗作用相关受体的结合减少，而与无关受体的结合增加，进而出现不良反应；由于受体结合配体的亲和力改变，可能影响药物治疗的敏感性。受体变异还能改变受体的反应；由于受体结合配体的亲和力改变，可能影响药物治疗的敏感性。受体变异还能改变受体的稳定性和受体的调节，可以使与药物结合的受体数量减少，受体还可通过上调和下调使受体发生脱敏和增敏，受体结构中参与这两种调节的多态性变异，将影响机体内受体的调节，从而改变某些药物的临床应用。药物受体主要是膜受体，其中具有蛋白激酶活性的受体和C蛋白偶联受体，对于受体介导的信号传导非常重要，受体基因上编码这些功能域的片段如果存在多态性，那么突变体不仅可以改变相应药物的敏感性，而且会导致该受体介导的生理功能受损，而发生某些疾病。受体多态性也可能通过影响另一个受体的数量和功能，而影响由后者介导的药物效应，如一些细胞内激素受体的靶基因就是受体基因，前者的功能性遗传变异将影响后者的表达。由于受体多态性是许多疾病的重要原因，而疾病状态又往往影响某些受体的数量和功能，使药物效应出现个体差异。