(一)孕妇用药
妊娠期用药,应考虑到药物对母体和胎儿的不良反应,也应充分注意到药物的致畸性。胎儿产生不良反应的类型及其严重程度,取决于用药时胚胎所处的发育阶段。人类胚胎发育可以分为4个阶段。①植入前期:即卵细胞从受精到植入子宫,为12~15d;②器官形成期:15~56d,两期相加等于妊娠的第一季度(头3个月);③妊娠的第二和第三季度是胎儿发育期。胎儿的牙齿、中枢神经系统、内分泌、生殖器官及免疫系统的生长和功能发育均在此期;④相对较短的分娩期。妊娠各期,孕妇用药均可能影响到胎儿。
但是,孕妇对于药物的反应不是判断药物对胎儿影响的指征,因为胎儿组织对于药物的敏感性与母体不同。这种差异亦可能由于以下原因所致:①药物损伤胎盘的转达机制;②胎儿对于药物的解毒速率较母体缓慢;③胚胎组织对于药物的选择性吸收,或对某些药物缺乏耐受性;④胚胎细胞的基因结构,改变其对药物的反应性。药物通常损伤生长速度最快的胚胎组织,因此,能够影响到3个胚层发生的一切组织和器官。
(二)妊娠期用药的一般原则
1.正确评价孕妇用药处方中的每一个药物,并考虑其他较安全的替代治疗是否能获得同等疗效。
2.优先选用多年广泛应用于孕妇的药物,对于新药或仅有理论评价的药物应慎用。
3.医生应当说明所用药物对于母体和胎儿可能产生的危害及其预防措施。
妊娠期用药,绝对安全的治疗药物几乎是没有的。孕妇用药时,医生的责任是:①避免不必要的用药,权衡利害,选择危险/利益比率最小的药物;②记录孕妇用药反应;③对于必需用药可能产生的不良反应,提供事前的预防性措施;④观察新生儿缺陷,确定其所接触的药物并报告之。
(三)孕妇用药的不良反应
药物对孕妇所产生的不良反应,可表现于母体或胎儿或是两方面,其中医生和孕妇最担心的是药物的致畸性。致畸因素,除内因外,包括病毒性疾病或药物等外因性致畸物,对于妊娠等一季度,特别是器官形成期胚胎的作用。药物致畸的原理主要是有害药物通过胎盘造成流产、死胎、染色体异常及胎儿畸形。畸形的范围包括妊娠期、出生时及以后生活中检出的任何先天性缺陷(形态学的、生物化学的或行为的)。
近30年来,尽管新的化学物质和药物增加很多,但先天性畸形的种类并无明显增加。新生儿重大先天性缺陷的发生率,在美国每年为2%~4%,约有90 000人;其中65%~70%原因不详,25%是基因因素,3%是性染色体错乱(变态体),仅有3%(1%~5%)是外因所致(母体感染、环境影响、放射线、药物)。
药物致畸取决于许多因素:药物性质(强、弱或有无致畸性);用药时妊娠所处阶段、剂量及用药时间;基因结构和胎儿的感受性;也与孕妇的年龄、营养状态及健康状况有关。
美国食品及药物管理局(FDA),将孕妇用药,根据其对胎儿影响的程度不同,分为5类(即A,B,C,D,X 5级,每类药物按汉语拼音为序)。
A级:在设对照组的药物研究中,在妊娠头3个月的妇女未见到药物对胎儿产生危害的迹象(并且也没有在其后6个月具有危害性的证据),该类药物对胎儿的影响甚微。
抗坏血酸(C-如用量超过美国的每日推荐摄入量)、氯化钾、维生素D(D-如用量超过美国的每日推荐摄入量)、维生素E(C-如用量超过美国的每日推荐摄入量)、左甲状腺素钠。
B级:在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物的繁殖性研究中发现药物有副作用,这些副作用并未在设对照的、妊娠头3个月的妇女中得到证实(也没有在其后6个月具有危害性的证据)。
阿伐斯丁、阿卡波糖、阿米洛利(D-如用于妊娠高血压患者)、阿莫西林、阿奇霉素、阿司帕坦(C-如用于苯丙酮尿症患者)、阿昔洛韦、埃索美拉唑、安氟醚、氨苄西林、氨甲环酸、氨曲南、奥利司他、奥曲肽、巴坎西林、比沙可啶、吡喹酮、布洛芬(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、茶苯海明、达肝素钠、地氟醚、对乙酰氨基酚、多巴酚丁胺、恩丹西酮、法莫替丁、泛昔洛韦、钙剂、格雷司琼、红霉素、环吡酮胺、加压素、甲硝唑、甲氯噻嗪(D-如用于妊娠高血压患者)、咖啡因、克拉布兰酸、克霉唑、兰索拉唑、雷尼替丁、利多卡因(作局麻药或抗心律失常药使用时)、硫糖铝、柳氮磺吡啶(D-临近分娩时使用)、氯苯那敏、氯吡格雷、氯化铵、氯雷他定、美洛培南、美沙拉嗪、美司钠、孟鲁司特钠、莫匹罗星、那曲肝素钙、萘普生(D-如在妊娠晚期或临分娩时使用)、尼扎替丁、尿激酶、哌拉西林、泮托拉唑、培高利特甲磺酸盐、喷昔洛韦、普罗布考、氢氯噻嗪(D-如用于妊娠高血压患者)、氢氧化镁、去羟肌苷、卡尼汀、乳果糖、色甘酸钠、生长抑素、舒林酸(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、碳酸镁、酮洛芬(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、头孢氨苄、头孢吡肟、头孢丙烯、头孢布烯、头孢地尼、头孢呋辛、头孢克洛、头孢克肟、头孢拉定、头孢哌酮、头孢羟氨苄、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑林、西咪替丁、熊去氧胆酸、溴化异丙托品、依诺肝素、胰岛素、乙酰半胱氨酸、异丙酚、抑肽酶、吲哚帕胺(D-如用于妊娠高血压患者)、吲哚美辛(D-如持续使用超过48h,或在妊娠34周以后用药)、扎鲁司特。
C级:动物研究证明,药物对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等),或尚无设对照的妊娠妇女研究,或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后,方可使用。
α-干扰素、γ-干扰素、阿巴卡韦、阿达帕林、阿那曲唑、阿司咪唑、阿司匹林(D-如在妊娠晚期大量使用)、氨苯蝶啶(D-如用于妊娠高血压患者)、氨茶碱、卡巴胆碱、氨力农、奥氮平、奥美拉唑、奥沙普秦(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、巴氯芬、清蛋白、比索洛尔(D-如在妊娠中、晚期用药)、吡罗昔康(D-如在妊娠晚期或在临近分娩时用药)、吡嗪酰胺、别嘌醇、丙吡胺、丙氧鸟苷、布地奈德(B-吸入或鼻腔用药)、布美他尼(D-如用于妊娠高血压患者)、茶碱、单硝酸异山梨酯、达卡巴嗪、地诺前列酮、地塞米松(D-如在妊娠早期使用)、碘苷、二甲硅油、放线菌素、非诺地平、非诺贝特、芬太尼(D-如在临近分娩时长期大量使用)、呋塞米(D-如用于妊娠高血压患者)、氟胞嘧啶、氟康唑、氟马西尼、氟米龙、氟哌利多、氟西汀、钇喷酸葡胺、格列吡嗪、格列苯脲、枸橼酸钙、吉非罗齐、骨化三醇(D-如用量超过美国的每日推荐摄入量)、桂利嗪、过氧苯甲酰、红细胞生成素、环丙沙星、磺胺甲唑(D-如在临近分娩时使用)、磺胺嘧啶(D-如在临近分娩时使用)、己酮可可碱、甲苯磺丁脲、甲苯达唑、甲芬那酸(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、甲氟奎宁、甲泼尼龙、甲氧苄啶、降钙素、金诺芬、卡比多巴、卡泊三醇、卡托普利(D-如在妊娠中、晚期用药)、卡维地洛(D-如在妊娠中、晚期用药)、克拉霉素、喹硫平、拉贝洛尔(D-如在妊娠中、晚期用药)、拉米夫定、拉莫三嗪、拉坦前列素、赖诺普利(D-如在妊娠中、晚期用药)、雷米普利(D-如在妊娠中、晚期用药)、利福喷汀、利福平、利鲁唑、利培酮、利妥昔单抗、利舍平、链激酶、膦甲酸钠、硫酸茚地那韦、氯倍他索、氯霉素、氯普噻吨、氯唑沙宗、罗非昔布(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、螺旋霉素、毛果芸香碱、美洛昔康(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、美托洛尔(D-如在妊娠中、晚期用药)、米氮平、免疫球蛋白、那格列奈、奈韦拉平、萘丁美酮(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、尼卡地平、尼莫地平、诺氟沙星(妊娠期妇女慎用,尤其是妊娠早期)、泮库溴铵、培哚普利(D-如在妊娠中、晚期用药)、葡萄糖酸钙、齐多夫定、氢化可的松(D-如在妊娠早期用药)、氢氧化铝、庆大霉素、曲马朵、去乙酰毛花苷、乳酸钙、瑞格列奈、塞米昔布(D-如在妊娠晚期或临近分娩时用药)、氟哌噻吨、硝酸甘油、沙丁胺醇、双嘧达莫、司帕沙星(禁用于妊娠早期)、斯泰夫丁、他克林、他克莫司、碳酸钙、碳酸氢钠、特非那定、替米沙坦(D-如在妊娠中晚期用药)、铁剂、酮康唑、托吡卡胺、托吡酯、托甲氧利舍平、伪麻黄碱、西罗莫司、西洛他唑、西沙必利、西司他丁、西酞普兰、腺苷、硝苯地平、硝酸异山梨酯、缬沙坦(D-如在妊娠中、晚期用药)、新霉素、亚胺培南、亚叶酸钙、烟酰胺、盐酸艾司洛尔、盐酸丙氧苯卡因、盐酸洛美沙星(禁用于妊娠早期)、盐酸文拉法辛、氧氟沙星(妊娠期妇女慎用,尤其是妊娠早期)、伊贝沙坦(D-如在妊娠中、晚期用药)、伊曲康唑、依法韦伦、依那普利(D-如在妊娠中、晚期用药)、依诺沙星、依托度酸(D-如在妊娠中、晚期用药)、依托咪酯、胰脂肪酶、异烟肼、右旋糖酐铁、愈创甘油醚、喷他佐辛(D-如在临近分娩时长期大量使用)、制霉菌素、重组人类红细胞干扰素α、左旋多巴、左旋氧氟沙星(禁用于妊娠早期)、佐米曲普坦。
D级:有明确证据显示,药物对人类胎儿有危害性,但尽管如此,孕妇用药后绝对有益(例如用该类药物来挽救孕妇的生命,或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病)。
5-氟脱氧尿苷、阿普唑仑、阿糖胞苷、阿替洛尔、氨鲁米特、白消安、苯丁酸氮芥、丙硫氧嘧啶、碘、氟他胺、依托泊苷(鬼臼乙叉苷)、环磷酰胺、黄体酮、卡比马唑、卡铂、卡马西平、卡培他滨、劳拉西泮、磷酸氟达拉滨、硫唑嘌呤、六甲蜜胺、氯氮、美法仑、咪达唑仑、巯嘌呤、柔红霉素、顺铂、他莫昔芬、替尼泊苷、妥布霉素(B-眼科用药)、西拉普利、异环磷酰胺、紫杉醇、紫杉特尔。
X级:对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明,药物对胎儿有危害,而且孕妇应用这类药物无益的,因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。
阿维A、艾司唑仑、比卡鲁胺、雌二醇、达拉唑、去氧孕烯、非那雄胺、氟伐他汀、氟尿嘧啶、戈舍瑞林、甲氨蝶呤、利巴韦林、氯烯雌醚、洛伐他汀、米索前列醇、前列腺素、炔诺孕酮、三唑仑、西立伐他汀钠、辛伐他汀、异维A酸、孕二烯酮、左炔诺孕酮。
(四)哺乳期用药
我国妇女有哺育儿女的美德。用母乳喂养婴儿至少有下述三点好处:①母乳中含有人体所需的各种营养料,而且脂肪、糖、蛋白的比例配合得极为合理,最适合于婴儿食用;②母乳含有来自母体的抗病物质(抗体);③母乳比较清洁、不容易沾染微生物。所以用母乳喂养婴儿比较健壮,不容易生病。但是当哺乳期妇女必须用药的时候,一般来说,更多考虑的是这些药物是否影响乳汁分泌,较少考虑使用这些药物会对婴儿有什么影响。事实上,哺乳期妇女服用药物后大多数都或多或少地要出现在乳汁中,而婴儿对有些药物很敏感,比成年人更容易出现不良反应。
1.乳母用药的一般原则
(1)相对分子量在200以下的药物,摄入后均可在乳汁中出现。其在乳汁中的水平则取决于药物的理化性质和摄入剂量。
(2)乳汁中的药量很少超过摄入量1%~2%,此量一般不致给乳儿带来危害。
(3)乳母在哺乳后立即服药,并尽可能推迟下次哺乳时间(最好间隔4h),可以最大限度地减少乳儿吸入的药量。
(4)怀疑乳汁中存在某种有害物质时,应当进行测定。
2.对乳儿可能产生不良影响的乳母用药(表8-8)
表8-8 对乳儿可能产生不良影响的乳母用药
(续 表)
(续 表)
3.抑制乳汁分泌的药物
(1)药物:多巴胺、阿托品、溴隐亭(溴麦角环肽)、利尿药、含雌激素的口服避孕药、雄激素、维生素B6。
(2)其他:大量饮酒、饮入过量液体、过度吸烟。
4.乳母禁用的药物(表8-9)
表8-9 乳母禁用的药物
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