乳腺癌治疗的最新进展

过去的100年间乳腺癌的局部和区域治疗发生了多次变革，尤其在20世纪的后30年间。近半个世纪以来，乳腺癌的手术治疗经历了划时代的演变过程，全身治疗不断进步。大量研究表明，典型根治术、改良根治术、全乳切除术加与不加腋窝淋巴清扫术等，对患者生存率的影响均无统计学差异。该现状使乳腺癌的治疗开始由外科为主转变为更加合理的个性化综合治疗时代。这一系列变革固然离不开对肿瘤生物学认识的深入以及新技术、新药物的开发和应用，但是肿瘤治疗的人性化和个体化的理念对促进变革起到了关键性作用，而这两种治疗理念还将成为未来推动乳腺癌治疗学乃至整个肿瘤治疗学向前发展的原动力。

美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology ASCO）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，学会成立于1964年，规模日益壮大，有来自100多个国家约21 500多名会员，会员包括肿瘤学领域及临床肿瘤科医师、参与认可的肿瘤学训练计划的医师和医疗专家、肿瘤科护士以及肿瘤科开业医师。ASCO年会是世界肿瘤学界一年一度的学术盛宴，甚至被看做是世界肿瘤学领域的风向标，ASCO最具有影响的工作是建立了ASCO实践指南（practice guidelines），ASCO临床实践指南针对不同的临床表现，为临床医师提供正确的处理步骤和流程，使患者获得最佳临床诊治效果。在乳腺癌专题大会上，专家们展望了乳腺癌治疗的发展趋向：①随着乳腺癌发生危险性的遗传学深入研究，将使乳腺癌预防更有目的性与针对性。②内分泌调节和其他有效措施可显著降低乳腺癌的发生率。③新的影像技术提高了早期乳腺癌的确诊率，从而极大改善了乳腺癌的治愈率。④乳腺癌细胞遗传信息分析成为患者预后评价的基础。⑤保乳治疗有逐渐取代乳腺切除术的趋势。⑥区域淋巴结切除将局限在淋巴结转移区。⑦乳腺癌放疗野越来越局限，部分乳腺放疗成为未来趋势。⑧全身性治疗的选择更多依赖于对内分泌药物或化疗药物的疗效预测。⑨抗癌新药的研发更多选择一些突变基因等特异性分子生物学靶点为目标，这也是人类后基因时代的发展方向。以上研究结果的变化，直接导致乳腺癌在预防、诊断、治疗等策略方面的转移，对患者生活质量的重视，更使治疗理念从传统的“最大可耐受治疗”转向“最小有效治疗”，具体表现为“局限性手术”逐渐替代“致残缺性手术”“更具靶向性放疗”逐渐取代“包括区域淋巴结的大野放疗”“非强烈化疗”逐渐替代“高剂量化疗”，这种治疗策略的转移无疑将鼓励更多患者参与到临床研究中来，而更多患者的参与必将提供更多的治疗成功范例。

乳腺癌治疗未来的发展趋势将是在循证医学的指导下，在符合上述治疗新理念的基础上，建立标准化与个性化治疗方案。关于个性化治疗目前也有经典的成功个案，如对玛尔塔和罗莎来说，她们同患一种癌即乳腺癌，但玛尔塔用的药物为曲妥珠单抗（trastuzumab），是一种抗体，其主要成分是HER－2蛋白质；而罗莎使用的是吉非替尼（gefitinib），一种专门用来治疗顽固性家族遗传乳腺癌的药物。为什么她们两位同患一种癌症但却使用不同的药物，原因是她们患乳腺癌的病因完全不同，因而医师针对其各自病情采用了不同的药物。可以说，医师治愈的不是“通常”的癌症，而是属于“她们”自己的癌症。医学界人士以极大的热情来关注这种新型疗法。西班牙乳腺癌研究所主任米格尔·马丁说：“针对玛尔塔和罗莎采取的个性化治疗是可能引发最少不良反应、最有效的肿瘤治疗方案。”临床实践证明，她们俩是医学界最新的技术革命——基因个性化疗法的受益者与幸运者。这是一种针对特定人群甚至特定个人的病情来制订疗法和用药的新型医疗方式，这种疗法为成千上万名乳腺癌患者打开了一扇新的大门。

在关于抗肿瘤抗体药物研发方面有5个关键问题：

1.作用靶点的选择　选择作用靶点是研制抗体靶向药物的关键，理想的抗肿瘤分子靶点应具备下列特点：①特异性，即在肿瘤细胞有较高的表达，而在机体内各重要器官与组织无显著的表达。②重要性，该分子靶点对于肿瘤的恶性表型具有关键性作用，受到阻断、干扰时肿瘤的生长与扩散将被抑制。③可检测性，在人体肿瘤组织标本可以检测。

2.抗体的人源化　多年的研究表明，鼠源性抗体在人体可诱发人抗鼠抗体（HAMA）反应，在临床应用一般效果不佳。而研制人源化抗体可以降低抗体药物在人体的免疫原性，还可提高效应功能，加强对肿瘤靶细胞的杀伤作用。抗体人源化是抗体药物临床应用获得成功的关键因素。

3.抗体的小型化　抗体及其偶联物均为大分子物质。免疫球蛋白G（IgG）型抗体的相对分子量约为150 000，庞大的抗体或偶联物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞，因此，研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义。研究表明，抗体片段较易穿透细胞外间隙到达深部的肿瘤细胞。与完整抗体相比，抗体片段的免疫原性较弱。使用抗体片段，可能降低人体的抗体反应。但另一方面，由于上述抗体片段缺乏Fc段，丧失完整抗体所具有的效应功能，难以杀伤靶细胞。因此，研制小型化抗体需要使用“弹头”分子，包括高效的“弹头”药物或放射性核素，这也是重要的研究方向之一。

4.抗体药物的高效化问题　抗肿瘤抗体药物高效化研究的主要策略包括研究与利用高度相关的新分子靶点，这些靶点应是与恶性肿瘤生长、侵袭、转移高度相关的并具有关键作用的分子靶点，利用高效“弹头”药物，与抗体制成化学偶联物或制成基因工程融合蛋白，从而提高抗体药物对肿瘤细胞的作用强度。

5.要注意抗体药物与化疗药物的联合应用　实验室研究表明，抗体药物与某些化疗药物联合，可显示协同作用。临床研究结果表明，利妥昔单抗（rituximab，rituxan）、曲妥珠单抗（赫赛汀，herceptin）、贝伐珠单抗（bevacizamab，avastin）、西妥昔单抗（cetuximab，erbitux）等抗体药物与化疗药物联合，都比单独用药疗效更高。这提示，应进一步研究抗体药物与各种化疗药物的协同作用及其作用机制，并研究抗体药物与放射治疗的联合应用以及多种抗体药物的联合应用。

抗体药物是发现与研制新型药物的丰富资源。一方面，针对新靶点可以研制新的抗体药物；另一方面，天然药物特别是微生物药物的研究进展，将为研制抗体药物提供可以作为“弹头”的生物活性分子，用于构建新的抗体药物（包括抗体偶联物和融合蛋白），其研究与应用具有广阔前景。

虽然随着饮食结构、生活方式的转变，我国乳腺癌的发病率在今后一段时间内还可能不断上升，但是，随着遗传学、分子生物学、免疫学的快速发展和对乳腺癌探索的不断深入，人类将开发出更好的高效低毒的靶向治疗产品，以及应用这些知识开展乳腺癌的个体化治疗。乳腺癌的治疗终将会进入真正意义上的靶向治疗和个体化治疗时代。乳腺癌的治疗效果还会不断提高，经过规范治疗后，乳腺癌病人的生活质量也会更趋同于正常人，人类终将会彻底攻克乳腺癌。