乳腺癌治疗的主旋律

化学治疗简称化疗，是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。多数乳腺癌为一种全身性疾病已被众多的实验研究和临床观察所证实。当乳腺癌发展到＞1cm，在临床上可触及肿块时，往往已是全身性疾病，可存在远处微小转移灶，只是用目前的检查方法尚不能发现而已。手术治疗的目的在于使原发肿瘤及区域淋巴结得到最大程度的局部控制，减少局部复发，提高生存率。但是肿瘤切除以后，体内仍存在残余的肿瘤细胞。基于乳腺癌在确诊时已是一种全身性疾病的概念，全身化疗的目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。

乳腺癌化疗可显著提高可手术乳腺癌患者的保乳率、缓解率，延长乳腺癌术后患者的生存期，并改善患者的生存质量。化学治疗的应用可以提高乳腺癌病人局部治疗后的治愈率，降低复发率。但是辅助化学治疗不能治愈所有的病人。一般应用术后辅助化学治疗可以减少1/3病人的复发率，有1/5的病人可能提高生存率。实验室及临床研究证明，辅助化学治疗有增加治愈的可能性。动物实验提示，当肿瘤负荷越小，其能被化学治疗治愈的机会越大。因而辅助化学治疗开始越早，效果越好，等到临床有明显复发或转移时再用化学治疗，其疗效将明显下降。

1.辅助化疗的适应证　淋巴结阳性，Ⅱ期以上的患者，都要进行术后辅助化疗，对于原发肿瘤＜1cm，同时淋巴结阴性，辅助化疗应个体化，有些肿瘤小，淋巴结阴性，组织学类型较好的乳腺癌，回顾性研究表明局部治疗可获得长期生存，因而不需化疗。

对复发高危人群即使淋巴结阴性也应该进行辅助化疗。高危人群有：激素受体（ER）阴性，哺乳期或妊娠期，有明显家族倾向，有脉癌瘤栓，浸润性小叶癌，组织学分级Ⅲ级，J期细胞比例显著提高，神经受累或35岁以内的患者。

2.术前辅助化疗

（1）术前化疗的意义：①尽早控制微转移灶；②使原发癌及其周围扩散的癌细胞产生退变或部分被杀灭，以减少术后复发及转移；③进展期乳腺癌以及炎症型乳腺癌限制了手术治疗的实施，术前化疗可使肿瘤缩小，以便手术切除；④可以根据切除肿瘤标本评价术前化疗效果，作为术后或复发时选择化疗方案的参考。

（2）术前化疗的方法：①术前全身化疗。上海医科大学肿瘤医院自1978年起对96例乳腺癌患者术前口服嘧啶苯芥，每日15mg，服1天停2天，服用总量为45mg后手术。与94例对照组相比，Ⅲ期病人的5年生存率在用药组为56.3%，对照组为39.3%。②术前动脉灌注化疗：有胸内动脉插管及锁骨下动脉插管两种方法。

3.术后辅助化疗

（1）术后辅助化疗的适应证

①腋窝淋巴结阳性的绝经前妇女，不论雌激素受体情况如何，均用已规定的联合化疗，应当作为标准的处理方案。

②腋窝淋巴结阳性和雌激素受体阳性的绝经后妇女，应当首选抗雌激素治疗。

③腋窝淋巴结阳性而雌激素受体阴性的绝经后妇女，可以考虑化疗，但不作为标准方案推荐。

④腋窝淋巴结阴性的绝经前妇女，并不普遍推荐辅助治疗，但对某些高危病人应当考虑辅助化疗。

⑤腋窝淋巴结阴性的绝经后妇女，不论其雌激素受体水平如何，无辅助化疗的适应证，但某些高危病人应考虑辅助化疗。

淋巴结阴性乳腺的高危险复发因素有如下几点：a.激素受体（ER，PR）阴性。b.肿瘤S期细胞百分率高。c.异倍体肿瘤。d.癌基因CerbB－2有过度表达或扩增者。

（2）对术后辅助化疗的现代观点：①辅助化疗宜术后早期应用，争取在术后2周应用，最迟不能超过术后1个月，如果待病灶明显后再用，将降低疗效；②辅助化疗中联合化疗比单药化疗的疗效好；③辅助化疗需要达到一定的剂量，达到原计划剂量的85%时效果较好；④治疗期不宜过长，对乳腺癌术后主张连续6个疗程的化疗。

（3）推荐的化疗方案

①CMF方案：是乳癌化疗的经典方案。

环磷酰胺（CTX），400mg/m2，静脉注射，第1天、第8天。

甲氨蝶呤（MTX），200mg/m2，肌内注射，第1天、第8天。

氟尿嘧啶（5－FU），400mg/m2，静脉滴注，第1～5天。

每3周重复1次。

②CAF方案

环磷酰胺（CTX），400mg/m2，静脉注射，第1天、第8天。

多柔比星（ADM），300mg/m2，静脉注射，第1天。

氟尿嘧啶（5－FU），400mg/m2，静脉注射，第1～5天。

每3周重复1次。

③Cooper方案

环磷酰胺，每天2.5mg/kg，口服。

甲氨蝶呤，每周0.7mg/kg，静脉注射，连用8周。

氟尿嘧啶，每周12mg/kg，静脉注射，以后隔周1次

长春新碱，每周34mg/kg，静脉注射，连用4～5周。

泼尼松，每天0.75mg/kg，以后1/2量连用10天，每天5mg，连用3周。

（4）乳腺癌的二线化疗方案

①CEF方案

环磷酰胺，500g/m2，静脉注射，第1天、第8天。

表柔比星，50mg/m2，静脉注射，第1天。

氟尿嘧啶，500mg/m2静脉注射，第1～3天。

②DCF方案

米妥蒽醌，10mg/m2，静脉注射，第1天。

环磷酰胺，500mg/m2，静脉注射，第1天。

氟尿嘧啶，1 000mg/m2，静脉注射，第1天。

4.乳腺癌化疗的常用药物

（1）环磷酰胺：环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。

环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，因此，与抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时，应调整抗痛风药物的剂量。此外也加强了琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性，因而延长可卡因的作用并增加毒性。大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢，同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。

（2）氟尿嘧啶：氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药，是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。氟尿嘧啶以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的脱氧核糖尿苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后，被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶代谢的机制所代谢。

氟尿嘧啶的不良反应有：胃肠道反应如食欲缺乏、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，骨髓抑制可致白细胞及血小板减少，注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎，其他如脱发、皮肤或指甲色素沉着等。

（3）卡培他滨（希罗达）：卡培他滨是一种口服的氟尿嘧啶前体药物，在早期临床及后继试验中均证实其单药或联合用药均对乳腺癌的治疗安全有效。近来新辅助化疗临床试验证实卡培他滨适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。卡培他滨不良反应较小，对氟尿嘧啶有过敏史者禁用。

（4）甲氨蝶呤：四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。甲氨蝶呤主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，是抗代谢类抗肿瘤药。

使用甲氨蝶呤，毒性反应较多：①胃肠道反应，包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等。②肝功能损害，包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶，γ－谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬化。③大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。④长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。⑤骨髓抑制：主要为白细胞和血小板减少，长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血。⑥脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹等。

（5）多柔比星：多柔比星是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。

多柔比星对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用，主要的毒性反应有：白细胞和血小板减少，60%～80%的病人可发生；100%的病人有不同程度的毛发脱落，停药后可以恢复生长；心脏毒性，表现为心律失常，ST－T改变；恶心、食欲减退；药物溢出血管外可引起组织溃疡及坏死；另外，用药后尿液可出现红色。

（6）紫杉醇：紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期，主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇的毒性反应有：血液学毒性、过敏反应、指（趾）麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、肝功能损害等。

5.乳腺癌化疗的注意事项　乳腺癌的化疗主要包括新辅助化疗、术后辅助化疗和晚期乳腺癌的化疗。新辅助化疗指通过化疗减小肿瘤，使病人获得局部治疗的机会。辅助化学治疗需要达到一定的剂量，一般认为需要达到原预定剂量的85%以上时效果较好，此外治疗期不宜过长。一般认为辅助化疗应该在术后2～4周开始进行，尽早开始化疗，有效控制或消灭微转移，一般给予6个周期化疗。辅助化学治疗用6个疗程已足以消灭残余癌细胞，因而增加疗程并不提高疗效。术后辅助化学治疗一般对绝经前的病人效果较好，但绝经后的病人如果所用的剂量超过预定剂量的85%时，也有同样的疗效。

目前乳腺癌的化学治疗建议采用多药联合化学治疗方案。多柔比星（阿霉素）类制剂是目前单药治疗乳腺癌疗效最好的药物之一，因而在联合化学治疗中应用多柔比星亦期望能有较好的效果，如FAC（氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺）或FEC（氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺）方案，其他乳腺癌常用的辅助化学治疗方案还有CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）方案，目前用于化学治疗的新药还有紫杉类制剂（taxol，taxotere）、去甲长春碱等。

6.骨转移的化疗　联合化疗对脑、肝、肺等软组织转移比对骨转移效果好。但也有报导用强有力的联合化疗使骨转移癌灶完全消失。普卡霉素（光辉霉素）（MTM）有抑制溶骨作用，临床上用以治疗骨转移溶骨性破坏所造成的高钙血症。常使用的方案为AMO方案：多柔比星（ADM）40mg/m2静脉注射，第1、8天；长春新碱1.4mg/m2，静脉注射，第1、8天；普卡霉素（MTM）2mg溶于200ml　5%葡萄糖液中，2小时静脉滴注完毕，第1、8、15、22天；每28天为1个疗程，共3个疗程。对病变局限者，可配合放疗。

7.中枢神经系统转移的化疗

（1）若无脑水肿，可先用X线体层扫描定位，给予放射治疗。有脑水肿的患者，应先用利尿药甘露醇及大剂量皮质激素控制脑水肿。

（2）病变广泛或无法定位时，可先用易透过血－脑脊液屏障的脂溶性化疗药，如洛莫司汀（CCNU）100mg口服，每3～4周1次，司莫司汀（ME－CCNU）125mg口服，每4～6周1次。

8.癌性胸腔积液的化疗　尽量抽净胸腔积液，再选用下列化疗药注入胸腔：①硝卡芥40～60mg；②氮芥10mg；③塞替派30mg；④丝裂霉素6～8mg；⑤氟尿嘧啶1000mg；⑥顺氯铵铂90～120mg。以上化疗药，除顺氯铵铂为每3周注射1次（同时全身水化）外，一般每周胸腔内注射1次。