消化道激素

1.消化道激素的概念是什么？

按照经典的激素定义，胃肠激素是指由消化道内分泌细胞产生的，通过血液循环传递，作用于机体各器官。主要是消化器官上的靶细胞，发挥其生理调节作用的特殊化学物质。

近年来，随着胃肠内分泌学的迅速发展，对胃肠激素必须予以重新认识和理解。①胃肠激素的分布极为广泛，它们不仅存在于消化道，也可能存在于体内其他器官；它们不仅产生于内分泌细胞，也可由神经细胞等非内分泌细胞合成。②胃肠激素除了以经典的内分泌方式起作用外，它们还可能通过旁分泌、神经递质、外分泌和自分泌等方式起作用。③胃肠激素不仅对消化系统功能起重要调节作用，它们对机体许多整合性的功能：如体温调节，精神、行为等也有重要调节作用。因此，胃肠激素的概念，从其分布、作用和作用方式等方面均已超出了原来的范畴。实际上，它包括了存在于消化道或同时存在于非消化道的，可以通过多种途径传递信息的特殊化学物质。

2.消化道激素主要有哪些？其主要生理作用是什么？

胃肠激素的基本结构是氨基酸组成的直链多肽，其功能（生物学作用）取决于所含的氨基酸；不同胃肠激素在相同顺序位置上的氨基酸相同的越多，则功能越接近。

已发现和鉴定的胃肠激素肽多达20多种，其中被认为是起生理性调节和循环激素作用的激素有5种，促胃液素、缩胆囊素、促胰液素、抑胃肽及促胃动素。另外一些尚不能肯定是真正的激素，称为候补激素，还有一些是旁分泌激素和神经激素。

（1）胃泌素：亦称促胃泌素，是由幽门前庭部黏膜经食糜刺激而分泌的酸性肽类激素。胃泌素系从其前体非活性蛋白质转化而来，可以多种形式存在。小胃泌素（十七肽）为主要分泌产物，此外尚有大胃泌素（三十四肽）与微小胃泌素（十四肽）以及它们的硫酯衍生物。胃泌素的羧端五肽酰胺顺序为活性中心区域。胃泌素主要作用于胃黏膜中的壁细胞与主细胞，促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，并具有滋养胃黏膜的作用。人工合成的五肽胃泌素——β－丙、色、甲硫、门冬、苯丙酰胺即具有明显的促胃泌素活性，在临床上广泛应用于检查胃酸分泌功能及各种胃病的鉴别诊断。

（2）促胰泌素：也称胰泌素或肠促胰液肽，为英国生理学家W·M·贝利斯与E·H·斯塔林于20世纪初在十二指肠黏膜中发现的内分泌物质。20世纪50年代才阐明其结构，为碱性二十七肽酰胺。从每头猪肠黏膜液中仅可制取约1μg的纯品。其主要生理功能是刺激胰腺分泌碳酸氢盐液，中和从胃输入的酸性食糜，并有增强胆囊收缩素的作用和抑制胃酸分泌等效应。胃酸是引起此激素分泌的刺激物。因它能增加血管显影的清晰度和缩短动脉充盈时间，故临床上用来配合胰血管造影，进行胰腺肿瘤或囊肿的诊断。

（3）胆囊收缩素：也称促胰酶素，是上部小肠、十二指肠分泌的三十三肽酰胺（CCK－33）。其主要生理功能是刺激胆囊收缩使之分泌胆汁，并促进胰酶分泌。油类食物为胆囊收缩素的刺激物。其第27位酪氨酸残基经硫酯化后才呈现充分的生物活性。人工合成的羧端八肽硫酯物（CCK－8）即具有充分的促胆囊收缩活性。脑内也有CCK－8，是引起饱感和参与食欲调节的活性肽之一。

（4）肠动素：为二十二肽，分布于小肠、十二指肠等处可增强胃肠蠕动；肠抑胃肽（GIP）为四十二肽，分布在小肠、十二指肠、空肠，有抑制胃酸分泌、增强葡萄糖促胰岛素分泌的效应；血管活性肠肽（VIP）为二十八肽酰胺，广泛分布于肠道，可引起肠系膜的血管舒张，刺激肠液分泌与胃肠运动。

3.与消化道激素分泌异常相关疾病有哪些？

（1）卓－艾综合征：卓－艾综合征（Zollinger－Ellison syndrome，ZES）系由发生在胰腺的一种非胰岛B细胞瘤或胃窦G细胞增生所引起的上消化道慢性难治性溃疡。由前者所引起的消化性溃疡称之为卓－艾综合征Ⅱ型，而由后者引起的称之为Ⅰ型。1955年Zollinger及Ellison首先报道2例此类病人，1956年由Eiseman和Maynard提出将此症候群称为卓－艾综合征。以后随着对本病认识的不断加深，又出现了许多其他命名如胃泌素瘤、胰源性溃疡、原发性胃泌素增多症胰腺非B细胞瘤等。近几年来，由于对胃肠道激素研究的不断进展，对此症有了进一步的认识，发现有的病人血清胃泌素含量不一定升高同时此类肿瘤亦不全在胰腺上，故仍以卓－艾综合征较为确切。卓－艾综合征的病因有以下几种。

①胃窦部G细胞增生：原因不明，可能是促胃液素分泌失去正常的反馈调节，胃窦部G细胞分泌促胃液素增加，反复发生以致G细胞增生对G细胞的刺激主要是进食后食物中的蛋白质及其消化产物、迷走神经兴奋，刺激促胃液素分泌正常情况下，促胃液素刺激壁细胞分泌胃酸，胃酸达到胃窦部，当pH＜3时，可抑制促胃液素分泌这一反馈机制的被打破，致促胃液素不断分泌，一方面G细胞因不断分泌而致增生，一方面促胃液素不断分泌而导致溃疡病发生，且为顽固性溃疡，临床出现ZES，胃窦部当然也可以发生促胃液素瘤，增生的结果终于导致发生促胃液素瘤也是可能的但所占比例很少。

②胰腺和十二指肠的促胃液素瘤：可以单发在胰腺，也可以胰腺和十二指肠同时有促胃液素瘤也可以仅位于十二指肠。十二指肠的常有小而多发的特点。

③MEN－Ⅰ型：有甲状旁腺功能亢进，同时有促胃液素瘤等甲状旁腺功能亢进多为甲状旁腺增生，但据文献报道个别的也有仅是甲状旁腺单个腺瘤的，在发病机制上甲状旁腺功能亢进时，血钙显著升高和促胃液素瘤的发病机制可能有关。

（2）胰岛素瘤：胰岛素瘤（lusulinoma）为胰岛B细胞肿瘤，亦称内源性高胰岛素血症，占胰岛细胞肿瘤的70%～75%。大多数为良性，恶性者占10%～16%。Nicholis于1902年首先在尸检中发现胰岛素瘤。临床表现为胰岛素过多或低血糖综合征；1920年Roscose Graham首先用切除胰岛素瘤治疗“自发性低血糖”获得成功。本病的确切发病率不很清楚，国外一些学者报道，其发病率占1／（800～1000），Mayo医院的材料为1／234；我国文献报道已超过500例。胰岛素瘤可发生于任何年龄，但多见于青、中年，约74.6%的病人发生于20—59岁。男性多于女性，男女之比为1.4～2.1。

胰岛素瘤根据典型的Whipple三联症诊断多无困难，即：①自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作者；②发作时血糖低于2.78mmol／L；③口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。但是，有些病人的症状并不典型，可做血糖测定、胰岛素测定、甲苯磺丁脲（D860）激发试验、胰高血糖素实验、L－亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C－肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助，并有助于排除其他低血糖的原因。

由于胰岛素瘤瘤体较小，位置不恒定，可做B超、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振（MRI）、腹腔动脉造影、选择性门静脉系统分段取血（SPVS）、选择性动脉注射亚甲蓝等定位诊断技术的检查，可正确判断肿瘤的位置。

（3）Verner－Morrison综合征：1958年Verner和Marrison首次报道舒血管肠肽瘤（VIPoma，又称Verner－Marrison综合征VMS）。本病系由胰岛D1细胞分泌大量舒血管肠肽而引起严重的水样腹泻（watery－diarrhea）、低钾血症（hypokalemia）和胃酸缺乏（achlohydria），1967年Mark称本病为WDHA综合征。Matsumoto根据本病有霍乱样腹泻称为胰性霍乱（pancreatic cholera）。1973年Bloom等证实WDHA病人外周血浆和肿瘤组织中发现VIP水平升高，因而称为VIP瘤。

VIPoma最突出的临床特点是由胰岛D1细胞分泌的大量的VIP引起的顽固性、周期性发作的水样泻，黄色，无特殊臭味。腹泻次数少者3～5／d，多者达15～20／d。腹泻量一般为2 000～4 000ml／d，多者可达10 000ml／d。腹泻时无里急后重等肠道炎症症状，应用肠道消炎或止泻药物治疗多无效果或只能暂时缓解症状。随着肿瘤的增大或肿瘤转移，腹泻常呈持续性。成年人每日水样泻在700ml以上，持续3周应考虑为本病。

由于大量的水样泻，每日从大便中丢失大量钾离子，由此导致病人严重的低钾血症，血清钾常＜3.0mmol／L，严重者可＜2.0mmol／L并可伴有心律失常和肢体无力，甚至伴发软瘫，因此，低钾血症是本病的特征之一。

低胃酸或无胃酸，大部分病人表现为低胃酸，而无胃酸者少见，低胃酸与VIP抑制胃酸分泌有关。上述3种表现称为VIPoma三联征。

（4）类癌综合征：类癌是由肠嗜银细胞（EC）构成的实质性肿瘤，位于胃肠道和呼吸道，其组织学特征是恶性肿瘤但生长缓慢，介于良恶性肿瘤之间，故在1907年由Oberndorfer首先命名为类癌。一部分主要来自肠道的类癌，在晚期肝转移时，由于分泌过多的5－羟色胺、5－羟色胺酸、缓激肤、组胺或儿茶酚胺等生物活性物质，引起皮肤潮红、腹泻、哮喘、心脏瓣膜病等一组综合征。在1954年首先由Thorson描述并称为类癌综合征。类癌占胃肠胰内分泌肿瘤的55%～86%。尸解发现率为1%。

腹痛、腹泻见于80%左右的类癌综合征患者。初为不规则的水样腹泻及腹部绞痛发作。有明显的肠鸣音亢进，后则出现典型的突然发作性腹泻，并伴有腹部绞痛。腹泻每日次数不等，最多可达二三十次。大便为水样，并有不消化的食物，亦可出现脂肪泻。腹泻的原因是肠蠕动亢进，腹痛的原因则可能由于肿瘤或肠壁纤维化而发生部分性肠梗阻。肠蠕动增快、增强也是腹痛的原因之一。腹泻可与皮肤潮红同时出现，也可以单独发生，所以与皮肤潮红并非同一生物活性物质所致。缓激肽可能在其中起主要作用。

有10%～20%的类癌患者在皮肤出现潮红的同时，突然发生喘息。肺部检查有哮鸣音，喘息发作的原因与5－羟色胺、组胺及缓激肽等有关。禁用肾上腺素治疗。此药因能促使血管舒缓素的释放，不仅不能使喘息缓解，反可使其加重，可用异丙基肾上腺素喷雾吸入平喘。

因为5－羟色胺可以刺激纤维母细胞，引起纤维组织增生、右心内膜纤维化或三尖瓣瓣膜病。在较大的动脉或静脉也可出现纤维化现象。这种病人尿中5－羟吲哚醋酸及血中5－羟色胺都很高。纤维增生多发生于右心的原因，是静脉血中5－羟色胺浓度很高，流经肺时，被单胺氧化酶灭活，故左心发生病变较少，只有13%。

右心室病变如三尖瓣关闭不全、肺动脉狭窄，也可有心律失常。在三尖瓣关闭不全和肺动脉狭窄时，该区可听到收缩期吹风样杂音。当发生右心衰竭时，可出现颈静脉怒张、肝大、下肢水肿等症状。