注射用盐酸瑞芬太尼

【别名】　瑞捷、雷米芬太尼。

【成分】　含盐酸瑞芬太尼。

【性状】　为白色或类白色冻干疏松块状物。

【适应证】　由于其独特的药代动力学特点，更适用于静脉输注平衡麻醉或单纯静脉麻醉。

【药理】

1．药效学　本品为芬太尼族中的最新成员，是纯粹的μ受体激动药。临床上其效价与芬太尼相似，为阿芬太尼的15～30倍。静脉注射后，快速起效，1min可达有效浓度，作用持续时间仅5～10min。即注射后起效迅速，药效消失快，是真正短效阿片类药。在一定剂量范围内，随剂量增加而作用加强。剂量高达30μg／kg静脉注射（1min内注射完毕）不会引起血浆组胺浓度的升高。

（1）遗传毒性：瑞芬太尼的原核细胞基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验（UDS）、基因断裂试验（CHO细胞）和小鼠微核试验的结果均为阴性；但有代谢活化剂存在，体外小鼠淋巴细胞试验出现致突变作用。

（2）生殖毒性：①一般生殖毒性。瑞芬太尼0．5mg／kg（按体表面积计算，相当于临床最大推荐人用剂量的40倍）连续静脉注射70d，雄性大鼠的生育力降低；雌性大鼠交配前静脉注射瑞芬太尼（1mg／kg）15d，其生育力未受影响。②致畸敏感期毒性。大鼠和家兔分别静脉注射瑞芬太尼5mg／kg和0．8mg／kg（按体表面积计算，相当于临床最大推荐人用剂量的400倍和125倍）未见致畸作用。怀孕兔和大鼠注射放射性标记的瑞芬太尼后，发现其通过胎盘并进入胎仔体内。③围产期毒性。大鼠围产期静脉注射瑞芬太尼5mg／kg（按体表面积计算，相当于临床最大推荐人用剂量的400倍），对大鼠的存活、发育和生殖能力未见明显影响。

（3）其他：甘氨酸（静脉注射剂的常用辅料）为本品的辅料。犬鞘内注射无瑞芬太尼的甘氨酸后，出现兴奋激动、疼痛、后肢功能失常、共济失调，因此可认为此作用为甘氨酸所致；但上述动物表现与本品制剂静脉注射给药无关。

2．药动学　本品稳态分布容积390ml／kg，清除率大约为41．2ml／（kg·min），终末半衰期（t1／2γ）为9．5min，血浆蛋白结合率约70%，主要与α－1－酸性糖蛋白结合。其作用消失快主要是由于代谢清除快，而与再分布无关。即使输注4h，也无蓄积作用，其终末半衰期（t1／2γ）为3．7min。

在体内的代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。其酯链裂解后大部分（＞98%）成为酸性代谢物（GR90291），极小部分（1．1%）成为去羟基代谢物（GR94219）。其代谢物GR90291的效价仅为瑞芬太尼的0．1%～0．3%。代谢物经肾排出，清除率不受体重、性别或年龄的影响，也不依赖于肾功能。即使在严重肝硬化患者，其药代动力学与健康人相比无显著差别，只是对通气抑制效应更敏感，可能与血浆蛋白含量低、游离部分增加有关。

【不良反应】　具有μ阿片受体类药物的典型不良反应。典型的不良反应有恶心、呕吐、呼吸抑制、心动过缓、低血压和肌肉强直，上述不良反应在停药或降低输注速度后几分钟内即可消失。

在国内外的临床研究中还发现有寒战、发热、眩晕、视觉障碍、头痛、呼吸暂停、瘙痒、心动过速、高血压、激动、低氧血症、癫、潮红和过敏。另外，还有一些较少见的不良反应。

1．消化系统　便秘、腹部不适、口干、胃食物反流、吞咽困难、腹泻、胃灼热、肠梗阻。

2．心血管系统　心肌缺血、晕厥。

3．肌肉骨骼系统　肌肉强直、胸痛。

4．呼吸系统　咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛、喉痉挛、喘鸣、鼻充血、咽炎、胸腔积液、肺水肿、支气管炎、鼻漏。

5．精神神经系统　焦虑、不自主运动、震颤、定向力障碍、幻觉、烦躁不安、噩梦、感觉异常、健忘。

6．皮肤　皮疹、荨麻疹。

7．泌尿系统　尿潴留、少尿、尿中断。

8．血液系统　贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少。

【禁忌证】

（1）本品不能单独用于全麻诱导，即使大剂量使用也不能保证使意识消失。

（2）本品处方中含有甘氨酸，因而不能于硬膜外和鞘内给药。

（3）已知对本品中各种组分或其他芬太尼类药物过敏的患者禁用。

（4）重症肌无力及易致呼吸抑制患者禁用。

（5）禁与单胺氧化酶抑制药合用。

（6）禁与血、血清、血浆等血制品经同一路径给药。

（7）支气管哮喘患者禁用。

【注意事项】

（1）本品能引起呼吸抑制和窒息，需在呼吸和心血管功能监测及辅助设施完备的情况下，由具有资格的和有经验的麻醉师给药。

（2）在推荐剂量下，本品能引起肌肉强直。肌肉强直的发生与给药剂量和给药速率有关，因此，单剂量注射时应缓慢给药，给药时间应不低于60s；提前使用肌肉松弛药可防止肌肉强直的发生。

本品引起的肌肉强直必须根据患者的临床状况采取合适的方法处置。麻醉诱导过程中出现的严重肌肉强直应给予神经肌肉阻断剂和（或）另加催眠剂，并给予插管通气。在本品使用过程中发现的肌肉强直也可通过停止给药或减小给药速率处置，在停止给药后几分钟内肌肉强直可解除；或者给予阿片受体拮抗药，但这样会逆转或抑制本品的镇痛作用，一般不推荐这样使用。出现危及生命的肌肉强直时，应给予迅速起效的神经肌肉阻断药或立即中断输注。

（3）心律失常，慢性梗阻性肺部疾病，呼吸储备力降低及脑外伤昏迷、颅内压增高、脑肿瘤等易陷入呼吸抑制的患者慎用。

（4）本品务必在单胺氧化酶抑制药（如呋喃唑酮、丙卡巴肼）停用14d以上，方可给药，而且应先试用小剂量，否则会发生难以预料的严重的并发症。

（5）使用本品出现呼吸抑制时应妥善处理，包括减小输注速率50%或暂时中断输注。本品即使延长给药也未发现引起再发性呼吸抑制，但由于合用麻醉药物的残留作用，在某些患者身上停止输注后30min仍会出现呼吸抑制，因此，保证患者离开恢复室前完全清醒和足够的自主呼吸非常重要。

（6）本品能引起剂量依赖性低血压和心动过缓，可以预先给予适量的抗胆碱能药（如葡糖吡咯或阿托品）抑制这些反应。低血压和心动过缓可通过减小本品输注速率或合用药物来处置，在合适的情况下使用输液、升压药或抗胆碱能药。

（7）本品停止给药后5～10min，镇痛作用消失。对预知需要术后镇痛的患者，在中止本品给药前需给予适宜的替代镇痛药，并且必须有足够的时间让其达到最大作用，选择镇痛药应适合患者的具体情况和护理水平。

（8）在非麻醉诱导情况下，不得以患者的意识消失为药效目标而使用本品。

（9）本品不含任何抗菌剂和防腐剂，因此在稀释的过程中应保持无菌状态，稀释后的溶液应及时使用，没使用完的稀释液应丢弃。

（10）肝肾功能受损的患者不需调整剂量。肝肾功能严重受损的患者对瑞芬太尼呼吸抑制的敏感性增强，使用时应监测。

（11）本品可通过胎盘屏障，产妇应用时有引起新生儿呼吸抑制的危险。本品能经母乳排泄，因而孕妇及哺乳期妇女不推荐使用。在必须使用时，医师应权衡利弊。

（12）因尚没有临床资料，2岁以下儿童不推荐使用。

（13）随着患者年龄增长，瑞芬太尼药理效应增强。65岁以上老年患者用药时初始剂量为成人剂量的一半，持续静滴给药剂量应酌减。

（14）相对于实际体重，本品的中央清除率和稳态分布容积与标准体重有更好的关联性，建议减少肥胖患者给药剂量并按标准体重计算。

（15）药物过量症状包括窒息、胸壁肌强直、癫、缺氧、低血压和心动过缓等。

如果出现药物过量或怀疑药物过量，立即中断给药，维持开放气道，吸氧并维持正常的心血管功能。如呼吸抑制与肌肉强直有关，需给予神经肌肉阻断药或μ阿片拮抗药，并辅助呼吸。输液和增压药及其他辅助方法可用来处置低血压。葡糖吡咯或阿托品用于处置心动过缓或低血压。阿片拮抗药（如盐酸纳洛酮注射液）作为特异性解毒剂，用于处置严重呼吸抑制或肌肉强直。

【药物相互作用】

（1）本品可增强异氟烷的麻醉效能，降低其MAC，其程度与年龄相关。

（2）在动物体内，瑞芬太尼不延长丁二酰胆碱肌肉麻痹持续时间。麻醉过程中本品与硫喷妥钠、异氟烷、丙泊酚或替马西泮等联合用药，不改变瑞芬太尼的清除率。体外研究表明，阿曲库铵、米库氯铵、艾司洛尔、二乙氧磷酰硫胆碱、新斯的明、毒扁豆碱和咪达唑仑等药物不抑制瑞芬太尼在人体血液中的水解。

（3）本品与其他麻醉药有协同作用，硫喷妥钠、丙泊酚及咪达唑仑与本品同时给药时，剂量减至75%。

（4）中枢神经系统抑制药物与本品也有协同作用，合用时应慎重，并酌情减量；如果同时给药时不减少剂量，在患者身上会增加与这些药物有关的不良反应发生率。

【给药说明】

（1）本品用于心血管患者，其清除率在心肺转流后无改变。其缺点是手术结束停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛药量输注。

（2）本品对呼吸抑制的程度与阿芬太尼相似，但停药后恢复更快，停止输注后3～5min恢复自主呼吸。可使动脉压和心率下降20%以上，下降幅度与剂量不相关。不引起组胺释放。也可引起恶心、呕吐、肌肉僵硬，但发生率较低。

（3）晚期癌症患者长期使用本品，无极量限制，即应根据个体对本品的耐受程度决定用药剂量，但应严密注意监控不良反应。

【用法与用量】　将本品10mg加入200ml　0．9%氯化钠注射液中（50μg／ml）。

（1）用于静脉全麻时，本品的剂量为0．25～2μg／（kg·min），或间断静脉注射0．25～1μg／kg。

（2）本品只能用于静脉给药，特别适用于静脉持续滴注给药。

（3）本品给药前还可用以下注射液之一溶解并定量稀释成25μg／ml或250μg／ml浓度的溶液：①灭菌注射用水；②5%葡萄糖注射液；③5%葡萄糖氯化钠注射液。本品不含任何抗菌剂和防腐剂，因此在稀释的过程中应保持无菌状态，配制后应尽快使用，如需保存，于室温下保存不超过24h，未使用完的稀释液应丢弃。

（4）本品用上述注射液稀释后可以与乳酸林格液或5%葡萄糖乳酸林格液共行一个快速静脉输液通路。

（5）本品连续输注给药，必须采用定量输注装置，可能情况下，应采用专用静脉输液通路。

（6）本品停药后，应清洗输液通路以防止残留瑞芬太尼的无意输入，避免当其他药物经同一输液通路给药时，可能出现呼吸抑制及胸壁肌强直。

（7）本品临床推荐剂量如表3－1所示。

表3－1　成年人给药剂量表

注：①MAC为最小肺泡浓度；②诱导中单剂量注射时，本品给药时间应大于60s

在上述推荐剂量下，本品显著减少维持麻醉所需的催眠药剂量，因此，异氟烷和丙泊酚应按推荐剂量给药以避免麻醉过深。

（1）麻醉诱导：本品应与有关药物（如丙泊酚、硫喷妥钠、咪达唑仑、氧化亚氮、七氟烷或氟烷）一并给药用于麻醉诱导。成人按每千克体重0．5～1μg的输注速率持续静脉滴注。也可在静脉滴注前给予每千克体重0．5～1μg的初始剂量静脉推注，静脉推注时间应大于60s。

（2）气管插管患者的麻醉维持：在气管插管后，应根据其他麻醉用药，依照上表指示减少本品输注速率。由于本品起效快，作用时间短，麻醉中的给药速率可以每2～5min增加25%～100%或减小25%～50%，以获得满意的μ阿片受体的药理反应。患者反映麻醉过浅时，每隔2～5min给予0．5～1μg／kg剂量静脉推注给药，以加深麻醉深度。

如果用于镇痛或与其他药品联合用于镇痛，每张处方最大量：对门（急）诊患者，开1次常用量；不得超过1次常用量。对门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者，开3d常用量；不得超过3d常用量。必要时，医师可以根据癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者病情确定每日常用量。对住院患者，开1d常用量（逐日开方）；必要时，医师可以根据患者病情确定每日常用量。

【规格】　1mg／瓶；2mg／瓶；5mg／瓶（均以瑞芬太尼碱基计）。

【包装】　管制抗生素小瓶：1mg每盒5瓶；2mg每盒5瓶；5mg每盒2瓶。

【贮藏】　2～25℃遮光密封保存。

【生产单位】　宜昌人福药业有限责任公司。