盐酸氢吗啡酮注射液

【商品名】　锐宁。

【成分及含量】　主要成分为盐酸氢吗啡酮。含盐酸氢吗啡酮。

【性状】　为无色的澄明液体。

【适应证】　可以使用阿片类药物镇痛的患者。

【药理】

1．药效学　盐酸氢吗啡酮是一种μ阿片受体激动药，其主要治疗作用是镇痛。同类的其他阿片受体激动药包括吗啡、羟考酮、芬太尼、可待因、氢可酮和羟吗啡酮等。

（1）中枢神经系统：阿片受体激动药的药理作用包括抗焦虑、使欣快感、放松心情、镇咳以及镇痛。本品通过直接影响脑干的呼吸中枢而产生呼吸抑制。呼吸抑制产生的机制与脑干呼吸中枢对二氧化碳压力增加的敏感度降低有关。本品可能导致瞳孔缩小。瞳孔缩小是阿片类药物过量的通常体现，但并不是特异性病征（桥脑缺血引起的损伤也会导致该体征的出现）。

（2）心血管系统：本品会产生由外周血管扩张或组胺释放导致的低血压。外周血管扩张或组胺释放的其他表现为瘙痒、潮红和红眼。在普遍人群中，阿片类药物对心肌的影响并不显著，根据不同的阿片止痛剂、不同患者的血流动力学情况、不同的水合作用和交感神经系统传导而异。

（3）内分泌系统：阿片类药物会对下丘脑－垂体－肾上腺（或）－生殖腺轴产生影响，导致血清催乳素的增加和血浆皮质醇及睾酮的减少，临床表现和体征能从这些激素的变化体现出来。

（4）免疫系统：体外和动物实验表明，阿片类药物对免疫功能有着多种影响，但是临床意义未知。

（5）消化道系统和其他平滑肌：类似本品的阿片类药物会导致胃、胆道和胰腺分泌物的减少。氢吗啡酮会导致胃窦和十二指肠的收缩，从而降低其蠕动，同时降低小肠的推进性收缩，并减缓食物的消化。结肠的蠕动将会降低，其收缩加剧可能会导致痉挛，最终导致便秘。氢吗啡酮会导致胆道压力的显著升高从而导致Oddi括约肌（胆总管末端和胰管末端的环形平滑肌与肝胰壶腹周围的环形平滑肌一起合称为Oddi括约肌）的痉挛。

2．药动学

（1）分布：在治疗血药浓度下，本品与血浆蛋白的结合率为8%～19%，在静脉注射一定剂量后，稳态分布容积［均值（%CV）］为302．9（32%）L。

（2）代谢：通过肝脏中的葡萄糖醛酸大量代谢，高于95%的剂量代谢为氢吗啡酮－3－葡萄糖苷酸，并伴随少量的6－羟基还原代谢产物。

（3）排泄：在尿中只有少量的氢吗啡酮是以原形排出的，大多数以氢吗啡酮－3－葡萄糖醛酸代谢物以及少量6－羟基还原代谢产物排出。全身清除率约1．96（20%）L／min。本品静脉注射后最终消除半衰期约为2．3h。

【不良反应】

1．严重不良反应　包括呼吸抑制和呼吸暂停，并在较低程度上有循环抑制，呼吸骤停，低血压，休克，心搏骤停。

2．最常见不良反应　胸闷，头晕，镇静，恶心，呕吐，出汗，潮红，烦躁不安，兴奋，口干，瘙痒。这些不良反应在非卧床患者和那些没有剧烈疼痛的患者中似乎更加突出。

3．较少见不良反应

（1）心脏：心动过速，心动过缓，心悸。

（2）眼部：视物模糊，复视，瞳孔缩小，视力障碍。

（3）胃肠道：便秘，肠梗阻，腹泻，腹痛。

（4）普通的不适和给药部位：虚弱，感觉异常，寒战，注射部位的荨麻疹。

（5）肝胆：胆绞痛。

（6）代谢和营养：食欲下降。

（7）骨骼肌和结缔组织：肌肉僵硬。

（8）神经系统：头痛，震颤，感觉异常，眼球震颤，颅内压升高，晕厥，味觉异常，不自主肌肉收缩，晕厥前期。

（9）精神：躁动，情绪改变，精神紧张，焦虑，抑郁，幻觉，定向力障碍，失眠，多梦。

（10）肾和泌尿系统：尿潴留，尿急，抗利尿。

（11）呼吸、胸和纵隔：支气管痉挛，喉痉挛。

（12）皮肤和皮下组织：注射部位疼痛，荨麻疹，皮疹，多汗。

（13）血管疾病：潮红，低血压，高血压。

4．临床不良反应　氢吗啡酮在国外临床使用中发现下列不良反应：过敏性反应、精神错乱状态、惊厥、嗜睡、运动障碍、呼吸困难、勃起功能障碍、疲劳、肝酶升高、痛觉过敏、注射部位反应、肌阵挛、口咽肿胀、血管神经性水肿。

【禁忌证】

（1）对本品过敏者。

（2）以下任何一种情况均禁止使用阿片类药物，如患者有呼吸抑制症状但缺少心肺复苏装置或监控设施的情况下；患者患有急性或严重的支气管哮喘。

（3）存在或病情有进展为胃肠道梗阻的风险的情况下，尤其是麻痹性肠梗阻患者应禁止使用本品，因为氢吗啡酮会导致胃肠道蠕动减弱并可能加重梗阻程度。

【注意事项】

1．错误用药的风险　服用吗啡的患者，其药物剂量不能按1∶1的比例转换成本品的剂量，应当按照表3－2中剂量将吗啡换算成本品，以免药物过量或死亡。

2．呼吸抑制　是盐酸氢吗啡酮注射液最严重的不良反应。呼吸抑制最常出现于老年患者、疲劳过度、伴随低氧血症或高碳酸血症，以及上呼吸道阻塞的情况下，上述情况下即使是中度治疗剂量也可能危险地导致肺通气能力下降。呼吸抑制也是阿片类药物未耐受患者使用高剂量药物，或阿片类药物和其他抑制呼吸药物联合使用时，可能出现的不良反应。盐酸氢吗啡酮注射液应极谨慎地应用于慢性阻塞性肺疾病或肺源性心脏病患者，存在实质上的通气储备降低、低氧症、高碳酸血症的患者，或者原本存在呼吸抑制的患者。存在上述情况的患者，即使使用常规治疗剂量的阿片类镇痛药也可能导致呼吸能力降低，使气道阻力增大从而导致呼吸暂停。因此，此类患者可以考虑改换其他类型的非阿片类镇痛药，或者在较好的医疗监控条件下给予最低有效剂量的盐酸氢吗啡酮注射液。

3．与酒精和其他中枢神经系统镇静药的相互作用　盐酸氢吗啡酮注射液与以下药物联用时会导致呼吸抑制、低血压、深度镇静，以及昏迷或死亡的风险加大，如其他中枢神经系统镇静药，包括但不限于以下药物：其他的阿片类药物、违禁药物、镇静药、催眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药物、肌松药、其他类型镇静药、酒精。患者服用中枢神经系统镇静药时，须谨慎并减少本品使用剂量。

4．新生儿戒断综合征　由盐酸氢吗啡酮注射液药物依赖母亲生下的新生儿也将表现出药物依赖以及戒断症状。戒断症状包括兴奋、过度啼哭、震颤、身体反射亢进、呼吸频率加快、大便、喷嚏、打呵欠，以及呕吐频率增加、发热。戒断综合征的严重程度并不总是与母亲持续使用阿片类药物的时间或者剂量相关联。新生儿阿片类药物戒断综合征可能威胁新生儿的生命，因此治疗时需依照专家的建议进行。

5．颅内压增加和头部损伤患者的使用　盐酸氢吗啡酮注射液的呼吸抑制作用在伴有二氧化碳潴留和继发脑脊液压力升高、头部损伤、颅内损害或其他有颅内压升高可能时，可明显地放大。盐酸氢吗啡酮注射液可能导致瞳孔反应和意识反应，从而掩盖了头部损伤患者颅内压进一步升高的临床过程和神经学体征。

6．降压作用　盐酸氢吗啡酮注射液可能引起因血容量不足而导致的血压维持能力减弱的患者严重的低血压，或引起正使用药物如吩噻嗪，全身麻醉药，或其他降低血管紧张度药物的患者严重的低血压。盐酸氢吗啡酮注射液可能引起非卧床患者直立性低血压。因能导致血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压，循环系统休克患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。

7．胰腺、胆道疾病和其他胃肠道症状下的使用　给予盐酸氢吗啡酮注射液可能掩盖患者急腹症症状的诊断或临床过程。危险期的肠梗阻的患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。因本品可引起胆道口括约肌痉挛，并减少胆汁和胰腺分泌，包括急性胰腺炎的胆道疾病患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液。

8．特别危险的患者　老年或者衰弱的患者，存在肾、肺或肝功能损伤的患者，黏液性水肿或者甲状腺功能低下的患者，肾上腺皮质功能减退（例如艾迪生病）的患者，中枢神经系统抑制或昏迷患者，中毒性精神病患者，前列腺肥大或尿道狭窄患者，急性酒精中毒，震颤性谵妄患者，伴有呼吸抑制的脊柱后侧凸患者，应慎用或者减少盐酸氢吗啡酮注射液的初始剂量。

给予盐酸氢吗啡酮注射液可能会加剧惊厥性疾患患者的惊厥症状。盐酸氢吗啡酮注射液与其他阿片类药物合用，可能会加重惊厥性疾患患者的惊厥症状，并可能诱发或加重一些临床情况下的发作。曾报道非口服给予严重受损患者高剂量的氢吗啡酮出现轻到重度癫发作和肌阵挛。

9．在药物和酒精依赖患者中的应用　酒精依赖和其他药物依赖患者慎用盐酸氢吗啡酮注射液，因为观察到这些患者对阿片类药物耐受，依赖和成瘾风险的概率增加。

10．在非卧床患者中的应用　盐酸氢吗啡酮注射液可能影响从事如驾车或操作机器等具有潜在危险工作的能力。患者应相应的注意。盐酸氢吗啡酮注射液可能引起非卧床患者直立性低血压。

11．非口服给药　盐酸氢吗啡酮注射液可静脉注射，但注射应非常缓慢。快速静脉注射阿片类镇痛药可增加如低血压和呼吸抑制等不良反应发生的可能性。

【中毒表现】　呼吸抑制，嗜睡发展为木僵或昏迷，骨骼肌松弛，湿冷皮肤，瞳孔收缩，心动过缓，低血压，部分或完全气道阻塞，非典型性打鼾，呼吸暂停，循环衰竭，心搏骤停和死亡。

本品可能导致瞳孔缩小，甚至在完全黑暗的环境下。瞳孔缩小是本品过量的体现，但并不是特异性病征（脑桥出血或缺血引起的损伤也会导致该体征的出现）。显著的瞳孔扩大可以在本品过量并且缺氧的情况下观察到。

【抢救措施】　主要精力应当放在气道开放和辅助设施及控制通气的重建。本品过量同时伴有休克和肺水肿的现象时，应当采取适当的措施（包括给氧及血管类升压药物）。心搏骤停或心律失常可能需要心脏按压或除颤。

纳洛酮作为阿片类拮抗药，对解救由盐酸氢吗啡酮注射液过量或特异性敏感引起的呼吸抑制非常有效。因此，在呼吸抑制发生的同时，应当静脉滴注适量的该拮抗药。在没有临床显著呼吸或循环抑制的情况下，不得使用纳洛酮。因为在这种情况下，突然或完全使用拮抗药会导致急性戒断综合征。纳洛酮应谨慎地用于已知或怀疑具有盐酸氢吗啡酮注射液生理依赖的患者。

由于盐酸氢吗啡酮注射液作用的期间，其效应可能超过拮抗药的效应，因此患者需在密切的观察下不断地反复使用一定剂量的拮抗药以保持呼吸正常，有需要时可使用其他有效措施。

【药物相互作用】

1．与其他中枢抑制药的相互作用　患者接受其他中枢神经系统抑制药，包括镇静药或安眠药、全身麻醉药、吩噻嗪、中枢作用的止吐药、安神药和酒精时，应谨慎使用和减少盐酸氢吗啡酮注射液的剂量，因为可能会导致呼吸抑制、低血压和深度镇静或昏迷。

2．与混合的激动／拮抗阿片类镇痛药的相互作用　使用过或正在使用全阿片激动镇痛药，如盐酸氢吗啡酮注射液，进行治疗的患者应慎用激动／拮抗止痛药（如喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺）和部分激动镇痛药（如丁丙诺啡）。在这种情况下，混合的激动／拮抗止痛药可能会降低盐酸氢吗啡酮注射液的镇痛效果和（或）可能使这些患者突发戒断症状。

3．单胺氧化酶抑制药（MAOIs）　可增强盐酸氢吗啡酮注射液的活性。在单胺氧化酶抑制药停药后至少14d，才能使用盐酸氢吗啡酮注射液。

4．抗胆碱能药物　抗胆碱能药物或其他具有抗胆碱能活性的药物与盐酸氢吗啡酮注射液同时使用可能增加尿潴留和便秘的风险，这可能会导致麻痹性肠梗阻。

【给药说明】

1．常规剂量注意事项

（1）为保证药物剂量准确，开处方和使用本品时应注意写明药物的剂量（以mg为单位）和体积。确保在与患者沟通后给予合适、正确的药物剂量。

（2）依照急、慢性疼痛镇痛药物使用原则，以及患者自身情况的综合评估结果，判定是否应给予患者盐酸氢吗啡酮注射液镇痛。用药剂量应该个性化，应根据不同情况给予不同剂量，如患者从未使用过阿片类药物镇痛；或者患者使用了阿片类药物和（或）同时服用了其他药物；或者根据WHO、美国疼痛学会和美国医疗保健研究与质量局的止痛治疗原则进行慢性疼痛的阶段性治疗。

（3）疼痛的性质（严重程度、频率、病因、病理生理学），以及患者自身的身体状况，都应作为药物起始剂量所需考虑的因素。阿片类镇痛药，包括盐酸氢吗啡酮注射液，对特定的患者而言治疗指数较低，尤其是合用了中枢镇静药物的患者，针对此类患者，只有当患者的受益大于风险时方可考虑使用本药物。

2．个性化剂量　药物起始剂量应当个体化，在拟对患者给予镇痛治疗之前，应当考虑以下情况。

（1）患者的年龄、基本情况及身体状况；患者对阿片类药物的耐受程度；患者以前服用的阿片类药物的日剂量、药物效力及药物自身特性等；合并用药；患者疼痛类型和严重程度。

（2）镇痛效果和不良反应之间受益和风险的考量：使用过盐酸氢吗啡酮注射液的患者应当进行定期的重新评估。如果药物镇痛效果不佳，且阿片类药物导致的不良反应还可以耐受，可以考虑逐步增加本品的剂量。如果在给药间隔早期发现药物导致的严重不良反应，则可以相应减少本品的剂量。如果在给药间隔后期发生突破痛，则给药间隔时间应当被缩短。药物剂量调整应当更多地考虑镇痛的需要以及不良事件的严重程度，而不应该单纯地调整剂量。

3．未使用过阿片类药物的患者的治疗　未使用过阿片类药物的患者，需使用氢吗啡酮镇痛时，其起始治疗一般使用盐酸氢吗啡酮注射液。

4．临床试验研究

（1）对静脉注射盐酸氢吗啡酮注射液在术后镇痛中的有效性和安全性进行了前瞻性、多中心、随机分组、双盲法、阳性药物对照的临床试验研究。主要有效性指标：术后VAS评分降至＜40mm时间、术后48h吗啡和盐酸氢吗啡酮的总用量。研究结果表明盐酸氢吗啡酮注射液与盐酸吗啡注射液，在7∶50（1∶7．14）的剂量下有相似的镇痛有效性和安全性，即0．14mg氢吗啡酮的镇痛效能与1mg吗啡相似。

（2）对间断肌内注射盐酸氢吗啡酮注射液在术后镇痛中的有效性和安全性进行了前瞻性、多中心、随机分组、双盲法、阳性药物对照的临床试验研究。主要有效性指标：术后24h内平均静息VAS评分。研究结果表明：氢吗啡酮2mg与吗啡10mg肌内注射比较，可以产生与吗啡相似的术后镇痛效果，可使24h内平均静息VAS评分保持在15mm以下。等效剂量的氢吗啡酮的镇痛效果在起效阶段较吗啡强。术后2次注射可以满足80%患者24h内的镇痛需要。氢吗啡酮对血压、心率、呼吸频率、SPO2、镇静程度、ALT、AST、BUN、CRE的影响与吗啡相似，不良反应的发生率略高于吗啡，发生恶心呕吐时对生活质量的干扰较吗啡大。

（3）因为临床试验是在各种不同条件下进行的，在药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验的不良反应率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在使用本品前，需观察药品是否有可见异物或者是变色。盐酸氢吗啡酮注射液可能会出现轻微的浅黄色变色，但其药效没有降低。在25℃避光条件下，本品与临床各输液相容，可稳定存放24h。

【用法与用量】

1．皮下注射或肌内注射　起始剂量为每2～3h给予1～2mg。根据临床条件，对于未使用过阿片类药物的患者起始剂量可以低一些。根据患者疼痛程度、不良事件的严重程度，以及患者年龄和潜在疾病情况，调整用药剂量。每张处方最大量：对门（急）诊患者，开1次常用量；不得超过1次常用量。对门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者，开3d常用量；不得超过3d常用量。必要时，医师可以根据癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者病情确定每日常用量。对住院患者，开1d常用量（逐日开方）；必要时，医师可以根据患者病情确定每日常用量。

2．静脉注射　起始剂量为每2～3h0．2～1mg。需根据药物剂量缓慢静脉注射至少2min以上。通过滴定剂量达到镇痛程度和不良反应均可接受的程度。年老患者和身体虚弱的患者应相应降低起始剂量至0．2mg。每张处方最大量：对门（急）诊患者，开1次常用量；不得超过1次常用量。对门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者，开3d常用量；不得超过3d常用量。必要时，医师可以根据癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者病情确定每日常用量。对住院患者，开1d常用量（逐日开方）；必要时，医师可以根据患者病情确定每日常用量。

3．肝损伤患者　起始剂量应依据肝损伤程度调整为盐酸氢吗啡酮注射液常规起始剂量的1／4～1／2。每张处方最大量：对门（急）诊患者，开1次常用量；对门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者，开3d常用量；不得超过3d常用量。对住院患者，开1d常用量（逐日开方）；必要时，医师可以根据患者病情确定每日常用量。

4．肾损伤患者　起始剂量应依据损伤程度调整为盐酸氢吗啡酮注射液常规起始剂量的1／4～1／2。每张处方最大量：对门（急）诊患者，开1次常用量；对门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者，开3d常用量；不得超过3d常用量。对住院患者，开1d常用量（逐日开方）。

5．从另一种阿片类药物治疗转换过来的患者　应按照下面的等效镇痛药量表（表3－2）决定该类患者使用氢吗啡酮注射液的合适剂量。给予患者目前所用阿片类药物日剂量等效剂量的氢吗啡酮，考虑到不完全性交叉耐药的可能性可以将药物剂量减少1／2。根据本药物给药间隔重新划分新的给药次数（如在2～3h的给药时间内给予8次剂量的药物）。依据患者反应调整药物剂量。对于使用了没有进入列表的阿片类药物的患者，首先应当换算出目前服用的其他种类的阿片类药物的剂量相当于多大的吗啡剂量，然后再根据表中数据估算出大致等效的盐酸氢吗啡酮注射液剂量。

表3－2　阿片类药物的大致等效剂量※

注：＊上述数据源于已经发表的《在癌症和重度疼痛患者进行的各种阿片类物质的等效剂量的测定》

【规格】　2ml∶2mg；5ml∶5mg；10ml∶10mg。

【包装】　管制抗生素小瓶：2mg每盒10瓶；5mg每盒5瓶；10mg每盒5瓶。

【贮藏】　避光，密闭保存。

【生产单位】　宜昌人福药业有限责任公司。