疼痛相关电位检查

（一）概述

疼痛具有双面性，即疼痛是由感觉和情绪两种成分组成的；一方面，它是客观存在的，有自己明确的传导通路；另一方面，它是人的一种不愉快的感觉和情感经历，是一种复杂的精神心理状态。人们常用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）﹑口述描述评分法（verbal rating scales，VRS）等来作为疼痛评估和测量方法，但是这些方法均受主观因素的影响。为了更客观的评价并诊断疼痛疾病，诱发电位﹑肌电图等神经电生理学检查越来越普及。其中痛觉诱发电位的刺激形式包括电刺激﹑机械压迫﹑超声﹑化学性伤害刺激﹑表浅热及激光引发的辐射热等。

近年来，国内外学者开展事件相关电位（event－related potential，ERP）的研究；同时，疼痛相关电位检查越来越成为新的热点。疼痛相关电位实际上是脑诱发电位的一种特殊形式。ERP是指与某些刺激或心理活动事件相关联的大脑神经电活动；广义上的ERP泛指与任何事件相关联而伴随产生的神经电活动，它反应认知过程中大脑的神经电生理改变。有作者将ERPs等于P300，这是不全面的。其实ERPs据其与认知过程的关系主要可分为三大类。

一般来说，ERPs是在注意的基础上，与识别、期待、比较、判断、记忆和决断等过程有关。其中，与启动方式有关者，如P300（P3）、N400（N4）等。与选择性注意和潜在性注意有关者，如阴性相减波（Nd）和失匹配阴性波（MMN）。与准备状态有关者，如运动相关电位（MRP）、伴随负反应（CNV）和指令后负反应（PINV）等。任何主动的事件都有认知活动参与，疼痛也是一种认知活动，并非是对刺激的被动反应，由疼痛刺激引发的事件相关电位习惯上称为疼痛相关电位。本章节重点讨论疼痛相关电位。

（二）痛觉诱发电位

1．痛觉系统生理性诱发电位传导　为伤害性感受器电位经周围神经动作电位﹑突触后电位转换为传导束电位。从感受器感受刺激转换成神经冲动后，要经过传入纤维（包括传导快痛的Aδ和传导慢痛的C纤维），脊髓背角神经元，脊髓丘脑束，丘脑的神经元及核团，最后投射到达皮质体感区及有关联的皮质与核团，形成痛觉诱发电位。

2．短潜伏期痛觉诱发电位　痛觉诱发电位短潜伏期一般在100ms以下，上肢常见的有N9﹑P15﹑N20、P25、N35、P45；下肢常见的有P40、N50、P60、N75，是痛觉系统传导路径上各部位所产生的电位，它们的异常提示痛觉系统传导路径上某部位异常。

3．长潜伏期痛觉诱发电位　激光诱发电位（laser－evoked potential，LEP）的长潜伏期电位有N1、N2、P2波。N1∶N1可能源于体感皮质的SⅠ和SⅡ区。SⅠ区主要显示的是一确定的丘系成分，同时有控制调节体感输入的功能。SⅡ区是神经充分同步化的区域，它主要反映刺激－反应特征，刺激的特异性及其对觉醒的依赖，它是疼痛的感觉辨别成分。

N2和P2：二者源于深部的皮质结构。N2的早期成分也源于SⅡ区。N2和P2最大的波幅与主观疼痛强度有关，与注意有密切关系。它们是疼痛的动力和认知成分。

（三）疼痛刺激事件相关电位

1．方法　研究ERP要根据不同的研究目的选用刺激，检查所用的刺激分别为视觉、听觉和体感等性质的刺激和经典的诱发电位的不同的是必须有两种或两种以上刺激随机编成的刺激序列或刺激范围（oddball paradigm，OB），要求受试者注意其中靶刺激（Ts）并做出反应，默记刺激出现的次数。非靶刺激（NTs）和Ts在序列中有一定的概率关系。Ts是低概率，占20%；NTs是高概率，占80%。有时在刺激序列中除随机编排的Ts，NTs以外，还可随机插入一种与前二者决不相同而使被使者感到突然或意外的刺激，称为新奇刺激（novel stimulus，Ns）。Ns也是低概率的。其目的却是要启动受试者参与，启动其认知过程。因研究目的不同，刺激内容和总体编排也不同，便产生了不同的结果，如P300、N400、CNV、MMN等。

患者取坐位或仰卧位，头脑清醒和注意力集中，检查前向受试者说明检查方法，检查目的和要求；先试行检查，待其完全明白检查过程后进行正式检测。结束时应说出共听、看或感觉到的多少次靶刺激信号，检查其是否合作。

电极安放：按国际10／20系统法，记录电极分别放置在FZ、CZ、PZ、C3或C4头皮各点。参考电机为A1和A2、FPZ为接地。有关试验参数和刺激性质有关，各试验室应有固定设置，以便前后比较。

2．正常ERP的构成及其分析方法

（1）构成：经典的（狭义上的）事件相关电位（ERP）包括三个正相波和两个负相波，即P1、N1、P2、N2、P3（P300）。其中P1、N1、P2为外源性成分，N2、P3为内源性成分。N2是P3波的一部分，是认知过程的前期表现或识别的准备期，产生于颞上回外侧区。P300是ERP波群的主要成分，客观地反映着大脑认知功能和判断功能。有关ERP中P3波的起源，目前还无定论。认为与边缘系统的海马结构和杏仁核有关，来源于皮质下结构。目前认为P3是大脑各皮质间综合活动的一种表现。二者可成为一个“窥视”心理活动的“窗口”。

（2）分析方法及其影响因素：①波峰潜伏期：从刺激到某一成分峰的时间称为波峰潜伏期。影响P3潜伏期的因素有：作业难度（刺激质量、记忆量、显示方式），指导语及被试者完成作业时所采取的策略（是否要求快速、准确的回答）。②峰的幅度：峰的幅度可从波谷到峰顶间或刺激前基线到峰顶间予以测量。影响因素有：头皮位置、靶信号刺激概率、被试者对特定刺激序列的理解或期待的主观概率、作业难度。③成分：ERP是由一系列极性和潜伏期不同的成分组成的综合波形。通过主成分分析确定成分，分析其特点、效应及可能的生理意义。

3．P100事件相关电位　事件相关电位早期（刺激后100～200ms）的外源性成分，刺激信号越强，P100的波幅在相应的感觉皮质越大。它主要反映了对刺激信号的觉察。在催眠患者，注意状态下P100波幅增高。

4．N1　50～P260事件相关电位　在150ms处有一很陡的负峰（N1　50），后跟一很宽的正波，最大波幅在260ms（P260）。很多研究显示，N1　50～P260的峰峰波幅与主观痛觉高度相关；P200：反映刺激知觉的内源性心理过程，与痛觉的认知功能有关。

5．痛觉诱发的P300事件相关电位

（1）概述：当一个刺激的出现对于被试者来说具有重要信息意义时，则在潜伏期平均为300ms（200～700ms）会出现一个“正相诱发电位”，可称为P300。P300是一种特殊的诱发电位，属于近场电位。它要求被试者一般是清醒的；所用的刺激为两种或两种以上的刺激编成刺激序列；构成成分包含受刺激物理特性影响的外源性成分和不受刺激物理特性影响的内源性成分。痛刺激诱发出的P300，属于痛觉诱发的事件相关电位中的一个重要成分。

研究表明P300主要决定于被试者的主观心理状态和对刺激意义的理解，即同种刺激在不同实验条件下会得到不同的P300，而对于被试者具有相同意义的不同刺激，都可触发出相同的P300。因此，P300又被称为被试主体的内源性事件相关电位成分。P300与识别、发现和感知环境变化相联系，与记忆系统有关。痛觉P300波幅在头顶部CZ最大；稀有刺激引起的波幅明显大于频繁刺激。刺激强度越大，波幅越大。痛觉诱发的P300是事件相关电位的晚发（刺激后300ms）内源性成分，它受刺激的知觉反应、对新奇刺激的反应程度、对刺激有意识的关注程度的影响。

（2）技术方法：　在屏蔽室中进行实验；选用氯化银盘状电极，以顶部P300为基本波型，如需做P300地形图观察，则增加C2、C3、C4、F2等部位，双耳垂为参考电极，FD为接地。电极与皮肤间的电阻＜2kΩ。

刺激形式：P300设计中必须充分注意由靶与非靶刺激编成的刺激序列，二者要有一定的概率比以及刺激间隔。刺激可以是声刺激、视刺激、躯体感觉刺激等。

测量指标：典型的P300为经典的ERP波；包括三个正向波和两个负向波。各波命名方法与普通诱发电位同，以波的极性和出现的次序命名为P1、N1、P2和N2，或以极性和波峰的潜伏期命名，如N200、P300等。P300的外源性成分包括P1、N1及P2；而N2和P3属于内源性成分。

分析指标包括①基本波型及其变异：主要观察刺激后50～600ms的晚成分；②潜伏期（ms）；③波幅（μV）。

6．事件相关电位N400

（1）概述：N400于1980年由Kutas开创，至今已有20多年。N400于刺激后300ms左右出现，于400ms达峰，在600ms返回基线。其波幅以CZ最明显。多采用视觉测试，由语意矛盾词诱发而出，它与人的认知过程有关，会受注意、记忆和智能的影响，但主要反映与语言加工有关的过程。N400有任务相关性和感觉模式特异性，却不受刺激概率的影响。

（2）方法：通常采用的刺激序列是用语句构成的特定的语境，更换语句结尾的词或字使之与原语境偏离便可引起N400。在屏蔽室内，被试者坐在屏幕前的沙发上，双眼与刺激图画平行，尽量避免体动及眨眼。受试者判断相邻顺序的两图画是否存在意义上的联系。

（3）波幅与潜伏期：一般来说，听觉N400出现早，持续时间长，峰潜伏期短于视觉N400。视觉波幅较听觉N400小。视觉N400波幅右大于左，听觉N400左右差别不大。

（4）影响因素：影响N400的因素有词义不同、语音不同、非语音刺激、图形和脸谱、记忆搜寻等。

（5）起源：从脑内部电极记录证明N400起源于左半球深部中层和左侧中颞叶，但对癫癎患者测试表明，N400成分在脑内有较广泛的分布。

7．差别负波（Nd）与加工负波（PN）　在选择性注意条件下，不仅相关刺激可引出PN，不相关刺激也可引出PN，但波幅较小。将前者ERP减去后者ERP所得的PN之差，即为差别负波（Nd）。Nd有多个起源，主要产生于额、中央区。Nd的波峰潜伏期与刺激间的间隔及所辨别信号的难度有关。

8．非匹配负波（MMN）　非匹配负波（mismatch negativity，MMN）于1978年由Naatanen首先提出。即当标准听觉刺激的多次重复，在脑内留下感觉记忆痕迹，偶然出现偏离刺激，则与之失匹配，而诱发出MMN。MMN可从两个或多个来源声音信号刺激序列中，选择某个来源或通道进行辨别时，由非注意通道刺激序列与靶信号微小差别的刺激所诱发。MMN的波幅潜伏期在120～160ms，相当于N2的PL范围。MMN的波幅在头皮分布右半球大于左半球，额叶最大。MMN主要产生于听皮质。

9．关联性负变（contingent negative variation，CNV）

（1）概述：CNV于1964年由Walter等首先描述。是在以下两个特定刺激条件下产生的：给受试者一个执行某一操作任务命令刺激（S2）之前先给一个警告刺激（S1）。S1即预告信号，S2为命令信号。两个刺激一般相距1～2s。命令刺激的任务可以是做出某种反应，或看一幅图画。在第一个刺激后200～300ms左右，到第二个刺激完成操作反应前，这时在额叶或颅部可记录到一个持续时间较长的负相偏转的慢电位，当被试者对命令刺激做出运动反应后，负相电位很快地偏转回到基线。将命令刺激后偏转至基线的这部分负相电位称之为命令信号后负变化（postimperative negative variation，PINN）。

正常人CNV一般叠加6～12次即可清楚地辨认，CNV波幅为10～50μV，平均20μV，标准差4μV。有关正常人CNV潜伏期PINV时程，资料表明正常人CNV一般在命令刺激后200～500ms消失。超过500ms即为延长的PINV。正常人CNV虽有个体差异，但基本波型是恒定的，是一种较可靠的反映两种事件之间联系的一种脑诱发电位。

（2）技术方法：刺激问题：S1和S2两种刺激的性质是不同的，一般常规用闪光和短声信号，且闪光和短声信号均可作为警告刺激（S1）或命令刺激（S2）。有意义的语词信号，例如“准备”为S1，“立即开始”为S2，能诱发产生很大的CNV。对命令刺激做出运动反应能促进CNV的形成。S1与S2的间隔一般为1～2s。

检测在屏蔽的隔音室中进行，室内以2lx的微弱光线作为背景。被试者静坐于软椅上，全身肌肉放松，双眼向前看一目的物。在试验中被试者不能眨眼，不能打瞌睡，应始终保持清醒和集中。记录电极用8mm圆盘状铂金头皮电极。电极位置参照国际脑电图学会标准（颅顶电位有效电极位置CZ，参考电极位置右乳突）。比较左右两半球CNV时，同时分别记录C3和C4电位，并以两乳突作为参考电极。电极间阻抗保持在5kΩ以下，两眉中点上2cm处接地。

（3）分析指标：①基本波形及其变异：主要观察警告信号后负相期待波及命令信号后负变化；②潜伏期；③波幅；④反应时间测定：被试者接受命令信号S2后，做出按键反应的反应速度。

（四）疼痛相关电位的临床应用

疼痛相关电位既可以作为疼痛灵敏度的神经学指标，同时可作为慢性疼痛患者病情变化的指标，而且根据波型、波幅、潜伏期等变化可以辅助诊断许多疾病。

1．多种疑难神经痛的辅助诊断

（1）慢性脑病：ERP是肝性脑病和肾性脑病早期诊断较敏感的生理学方法。ERP显示P3潜伏期明显延长。胶质性疾病的中枢神经系统功能障碍、震颤麻痹及酒精中毒者的P3均表现潜伏期明显延迟。辅助分析中枢性疼痛的病理学因素。

（2）单侧脑干损伤：单侧脑干损伤的患者显示出双侧的LEP波幅相差50%以上。

（3）疼痛感觉障碍：P300的潜伏期显示与疼痛感觉障碍呈明显的相关性，对多发性神经痛中的手套、袜套征的诊断有重要意义。

（4）传入神经纤维受损：疼痛相关电位与体感诱发电位联合分析可以确定受累及的神经中何种传入神经纤维受损。

（5）先天性疼痛：LEP的晚成分减弱或超晚成分的出现可以辅助诊断某些先天性疼痛患者。

（6）脊髓源性疼痛：脊髓疾病患者，如脊髓空洞症，依痛觉区损伤的程度，出现LEP消失或波幅减低，潜伏期延长。

（7）脑损伤后疼痛：如大脑半球出血或缺血性疾病后发生的脑卒中性疼痛，右半球损伤时P3波幅明显降低；左半球损伤时P3潜伏期明显延长。脑瘫患者，P3潜伏期延长明显，随病情恢复，P3潜伏期缩短，而且与年龄呈负相关。

2．慢性疼痛患者病情变化的指标　临床上慢性疼痛患者越来越多，但对疼痛一直缺乏较特异的指标。痛觉诱发电位及其相关电位可以作为疼痛评价的指标，因为特异性的疼痛可以引起认知和心理运动障碍。研究表明，长潜伏期LEP的波幅随患者疼痛的减轻而减小。常用的镇痛方法均可影响晚期的痛相关ERP；所以疼痛相关电位既可以作为疼痛患者疼痛评价的指标，也可用于疼痛药物效果的评价。在心理学方法中，注意和在催眠中暗示痛敏可增强晚期ERP，而分心和在催眠中暗示镇痛可减弱晚期的ERP。

3．头痛的辅助诊断　在头痛患者的研究表明，疼痛相关的语义的预先指导可能提前激活神经网络促进疼痛记忆和疼痛过程。在头痛间歇期，皮质信息处理功能对重复刺激的适应性发生障碍，而事件相关电位及视觉诱发电位检查与此相符。而已有的心理量表所反映的心理状态与P300所反映的心理状态不尽一致，因此，在疼痛的心理学常规检查的同时，应更多地与电生理检查方法结合进行，以互相补充。

头痛患者CNV波幅增高。同时，CNV波幅提供了一个有意义的预测β受体阻滞药治疗效果的指标：CNV波幅越高，治疗反应越好。同时，CNV可作为一种对治疗进行预测的工具。

（冯荣芳　倪家骧）