阿片类镇痛药

一般来说，通过激动阿片受体而产生镇痛作用的药物称为阿片类镇痛药。阿片类镇痛药在治疗颈部疼痛性疾病时，不是常用药，主要用于治疗颈部癌症疼痛。在治疗剧烈的颈部非癌症疼痛时，仅临时使用阿片类镇痛药。如此限制阿片类药物的广泛使用，主要是由于此药物容易发生的耐药性和依赖性。滥用阿片类药物可造成药物成瘾的严重不良反应，还可有呼吸抑制和过度镇静，因此，进一步限制了它们在临床上的使用。弱效阿片类药物如可待因（吗啡前体药物）和右丙氧芬，虽然其不良反应较轻，但仍然存在着同样的问题。

为避免强阿片药物的缺点，在临床上采用颈部硬膜外腔内连续微量输注吗啡或芬太尼等强阿片药物，在治疗顽固性颈部非癌症疼痛方面获得了良好的效果。这方面的长期研究，又可能为在治疗顽固性颈部非癌症疼痛时使用强阿片药物给予客观的指导。还有的医生报道试用芬太尼头皮贴剂治疗颈部顽固性非癌症疼痛也已积累了许多病例。

对于颈部非癌症疼痛方面，弱效阿片类药物处方方便，比吗啡等强效阿片类药物更容易被患者接受。首次使用阿片类药物的患者，联用弱效阿片类药物和非甾体消炎药可以产生良好的镇痛效果。

颈部的癌痛常为持续性疼痛，患者的睡眠已受到干扰，食欲有所减退。此类疼痛患者需应用弱效阿片类药物，但用药原则上应采取逐步向第二阶梯过渡的原则，即在给予非甾体消炎药的同时，辅助给予镇痛药，如曲马朵或弱效阿片类药物，如可待因、右丙氧芬等。晚间可服用神经安定药和催眠药等。酮咯酸是一种非甾体强效镇痛药及中度抗炎解热新药，可与阿片受体结合，无成瘾性。

1．曲马朵　曲马朵（tramadol）为非阿片类药物，化学名称（IRS，2RS）－2－（二甲氨甲基）－1－（间－甲氧苯基）－环己醇盐酸盐，临床上使用其盐酸盐。临床使用的曲马朵剂型有胶囊、滴剂、栓剂和注射针剂。

（1）药动学特点：曲马朵口服后90%被吸收，其吸收半衰期为0．6h。口服2h后血药浓度达到高峰。曲马朵的药动学为开放性二室模式，静脉注射后的分布半衰期为0．8h，消除半衰期为6h。曲马朵在肝脏通过代谢得到广泛的生物转换，口服剂量的85%被代谢。

（2）药理学作用：曲马朵是阿片受体激动药，其镇痛作用可完全被纳洛酮所拮抗。此药的镇痛效应为吗啡的1／6～1／10，与哌替啶的镇痛效力之比为0．94。

连续应用曲马朵（50mg／次，1／6h）与单次应用曲马朵100mg达到的稳定血浆浓度是相同，这就支持对慢性疼痛患者应该使用低剂量治疗。治疗剂量的曲马朵无呼吸抑制作用。静脉注射曲马朵100mg，30min内呼吸参数无变化。皮下注射50mg，不影响中枢性呼吸调节。

曲马朵适用于各种急慢性疼痛。静脉注射或肌内注射50mg，87%～89%的患者镇痛效果满意。在中度和重度癌痛患者口服曲马朵胶囊后，中度疼痛患者的镇痛效果维持大约7．4h，而重度疼痛患者大约为3．3h。骨肿瘤疼痛患者使用曲马朵栓剂，50～100mg／次，3／d，疼痛明显和完全缓解者占64%，总有效率为80%。有人给53例癌痛患者肌内注射曲马朵50mg，66%患者镇痛效果满意；静脉注射50mg，73．3%效果满意。

（3）不良反应与禁忌证：曲马朵的不良反应发生率与剂量和给药途径有关。单次应用200mg比应用50mg或100mg时的不良反应发生率高，静脉给药较肌内给药不良反应的发生率高，尤其是恶心，在静脉给药时发生率更高，对于敏感患者，缓慢静脉注射或预防性使用镇吐药物能有效预防恶心的发生。

2．可待因　可待因（codeine）又称甲基吗啡，是阿片所含的另一种生物碱，在阿片中含量大约为0．5%。可待因的镇咳作用较强，在镇咳剂量时，对呼吸中枢抑制作用轻微，所以是临床常用的中枢性镇咳药物。临床上，可待因常用于中等程度的疼痛，与非甾类抗炎药具有协同作用。久用可待因也可成瘾，并与吗啡具有交叉耐受性。用药剂量较大时，患者易发生兴奋和烦躁不安。

3．喷他佐辛　喷他佐辛（pentazocine）为苯硑吗啡烷类合成药，其哌啶环中N位上甲基为异戊烯基取代而成的部分阿片受体激动药，既具有阿片受体激动效应，又具有微弱的阿片受体拮抗作用。

（1）药理作用：按等效剂量计算，喷他佐辛的镇痛效能大约为吗啡的1／3，即此药30～40mg相当于吗啡10mg。据报道，喷他佐辛用于癌痛治疗，60mg的镇痛作用相当于吗啡10mg的作用。喷他佐辛肌内注射后大约20min起效，作用持续约3h。

应用喷他佐辛0．6mg／kg，收缩压升高8%；2．4mg／kg时血压升高可达25%～30%。而哌替啶引起血压升高的最大值仅为15%。用药后心率增加的最大值，喷他佐辛为13%，哌替啶为16%，而芬太尼则可使心率略为减慢。喷他佐辛能提高血浆去甲肾上腺素水平，这与它兴奋心血管的作用有关。由于喷他佐辛尚有微弱的拮抗阿片受体的作用，因而成瘾性很小。世界成瘾与麻醉药物委员会也认为，不应将喷他佐辛列入麻醉药品之内。一般认为，使用喷他佐辛的患者无欣快感，说明此药没有阿片类药物的成瘾性。

（2）临床应用：喷他佐辛适用于各种慢性和急性疼痛。口服及注射给药吸收良好，肌内注射后15min～1h，血药浓度达高峰，半衰期约2h。口服后经1～3h血药浓度才达高峰，维持作用5h以上，此药可能通过胎盘，但对新生儿的呼吸抑制作用明显弱于哌替啶。

（3）不良反应：与吗啡和哌替啶相比，喷他佐辛不良反应轻。个别患者有恶心、呕吐、眩晕及欣快感。一组183例患者中仅有2例语音不清，另有面部发红、震颤1例，头痛1例。有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等精神症状。纳洛酮能对抗其呼吸抑制作用。

4．布桂嗪　布桂嗪（强痛定，bupinnarizinum）为速效镇痛药，镇痛作用为吗啡的1／3，但比解热镇痛药强，为氨基比林的4～20倍。对皮肤、黏膜、运动器官（包括关节、肌肉、肌腱等）的疼痛有明显的抑制作用，对内脏器官疼痛的镇痛效果较差。无抑制肠蠕动作用，对平滑肌痉挛的镇痛效果差。与吗啡相比，本品不易成瘾，但有不同程度的耐受性。

布桂嗪口服后，易由胃肠道吸收，口服后10～30min起效，镇痛效果维持3～6h。成人，30～60mg／次，90～180mg／d；小儿，每次1mg／kg；疼痛剧烈时用量可适当增加。肌内注射剂量为100mg，1／4～6h。布桂嗪主要以代谢形式从尿与粪便中排出。

布桂嗪为中等强度的镇痛药。适用于剧烈的颈部疼痛、较重的偏头痛，炎症性疼痛，颈神经痛，关节病，外伤性疼痛，手术后疼痛，以及癌症痛等。妊娠及哺乳期妇女慎用。

布桂嗪的不良反应有恶心、眩晕或困倦、黄视、全身发麻感等，停药后可消失。引起依赖性的倾向与吗啡类药相比为低，据临床报道，连续使用布桂嗪，可发生耐受和成瘾，故不可滥用。布桂嗪为国家特殊管理的第一类精神药品，必须严格防止滥用。

5．吗啡　吗啡是阿片中的主要生物碱，其含量为10%，镇痛作用非常强。

（1）药动学特征：吗啡口服后易自胃肠道吸收，但在进入体循环前，已部分被肝脏代谢，故口服的生物利用度较低。近年来国内外对口服吗啡在治疗癌痛中的应用广泛。皮下注射后30min，大约有60%被吸收，大约1／3的吗啡与血浆蛋白结合。血浆中游离型吗啡迅速分布于全身组织，对中枢神经系统并无特殊亲和力。仅有少量的吗啡可通过血－脑脊液屏障进入中枢与阿片受体结合，发挥药理作用。吗啡在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合而失去药理作用。代谢产物及小量游离吗啡于24h内大部分自尿排出，血浆半衰期为2．5～3h。

（2）药理作用：吗啡是麻醉性镇痛药的代表，主要作用于中枢神经系统及胃肠道平滑肌。近年来，在外周发现了阿片受体，从而为在外周应用吗啡提供了新的思路。

吗啡的镇痛作用非常强。皮下注射5～l0mg即能明显减轻或消除疼痛。应用吗啡镇痛时，患者的意识及其他感觉不受影响。吗啡的镇痛范围也很广泛，对于各种疼痛均有效，对于持续性钝痛的效力大于间断性锐痛。吗啡还有镇静作用，并能消除由疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，因而可明显提高患者对疼痛的耐受力。注射吗啡后，随着疼痛的缓解及情绪的改善，有些患者可出现欣快感。单次给药时镇痛作用可持续4～5h。

（3）临床应用：在癌痛治疗中，吗啡为控制重度疼痛的代表药物。由于在镇痛时常产生欣快作用，因此非常适用于慢性顽固性疼痛，特别是癌痛患者。

除了口服吗啡片剂外，还有口服吗啡的缓释片，以及盐酸吗啡直肠栓剂。给予癌痛患者吗啡缓释片20mg，口服1／12h，或盐酸吗啡直肠栓剂20mg，1／12h用药，镇痛效果良好。其中1例患者已接受治疗2年，疼痛基本消失。但口服吗啡治疗癌痛，消化道不良反应发生率较高。其中便秘发生率最高可达95%。加藤采用吗啡连续静脉滴注，初始剂量为2～5mg，于5min内滴入，疼痛消失。以后视患者疼痛情况，连续静脉滴注吗啡，24h总维持量为4倍的初始量（8～20mg）。并注意根据患者的反应及疗效增减剂量。

美施康定为硫酸吗啡控释片，是一种长效的阿片类药物，用于缓解剧烈疼痛和难以消除的慢性疼痛特别有效。普通剂型吗啡镇痛仅能维持2～4h，临床需反复给药，不良反应大，成瘾性大。而自1980年第5代吗啡制剂─美施康定问世以来，首次突破了传统普通制剂的治疗方法，将吗啡镇痛时间延长至8～12h。其口服给药不仅不良反应小，而且成瘾性小。由于其等时等量释放，使其缓解疼痛维持时间长，反复给药无药物蓄积作用，这为临床长效、安全、方便给药提供了理论基础。据国内外文献报道，美施康定缓解疼痛的有效率可达90%～98%。通过系统、正确的镇痛药物治疗，80%以上的癌痛可得到满意控制。

（4）不良反应：①治疗剂量的吗啡有时可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等不良反应。②耐受性及成瘾性。反复使用吗啡的突出问题是耐受性及成瘾性。所谓耐受性是指反复使用吗啡后，需要逐渐增加剂量才能产生固有的效应。③急性中毒。患者主要表现为昏迷、瞳孔极度缩小、呼吸明显抑制、发绀、血压降低甚至休克。呼吸麻痹是患者致死的主要原因。发生急性吗啡中毒时，应立刻进行人工呼吸，并使用吗啡拮抗药纳络酮。

（5）经硬膜外间隙给药：经硬膜外间隙给药镇痛效果确切，不良反应较少，由于进入体内的阿片药物很少，不容易发生药物依赖。所以硬膜外间隙给药镇痛是目前临床上应用较为广泛的一种方法，特别是采用硬膜外间隙阻滞的颈部疼痛患者，即能镇痛，又能通过同时注射的其他药物治疗原发病。

药物注入硬膜外间隙后必须首先透过硬脊膜抵达脊髓。由于药物透过硬脊膜的量取决于浓度的高低，所以必需注射较大剂量的药物，以便于使脊髓的阿片类受体饱和，但过量又易产生一些不良反应。硬膜外间隙尚有丰富的血管，部分药物可重新分布进入血液循环。此外，硬膜外间隙还有脂肪、结缔组织、淋巴网和脊神经根，成为亲酯性药物的储物处。

经硬膜外间隙给药可分为间断分次给药和连续硬膜外间隙给药。虽然间断分次硬膜外间隙给药易于操作和不需要连续注药设备，但一次性给药量需较大，不良反应发生率较高，每隔8～12h需再次给药。临床采用受限，该方法已少用。连续硬膜外间隙给药可小剂量持续注入，提供连续的镇痛作用，小剂量持续注入使药物不易向头侧扩散，避免了血药浓度波动，因此不良反应少，且易于管理。

硬膜外间隙注入亲水性阿片类药物如吗啡后90min左右，CSF中吗啡浓度达到高峰，仅有少量的脂溶性非离子化的成分存留于硬膜外间隙，而CSF中高浓度的吗啡易于向头侧扩散，从而产生平面广泛的镇痛作用。不仅在下腹部手术后患者经腰椎或骶管注射吗啡可起到满意的镇痛作用，即使胸部或颈部手术后的患者，经低位硬膜外间隙给吗啡，可得到同样的镇痛效果。这表明，采用硬膜外间隙吗啡镇痛时，决定镇痛平面的主要因素不是药物注射部位的高低，而是吗啡的用量。据报道硬膜外间隙注射吗啡时加入肾上腺素可使镇痛起效时间缩短，而作用增强。但同时不良反应如皮肤瘙痒、恶心呕吐等发生率也增高。有人认为是由于肾上腺素的作用使血管对吗啡的摄取减少，从而使脊髓和脑干对镇痛药的摄取增多之故。而亲酯性药物如芬太尼则趋向于产生节段性镇痛作用，这可能是由于亲酯性药物与脊髓上的脂质结合的结果。

硬膜外间隙穿刺术对麻醉医生不难，给患者置入硬膜外导管，并给予试验剂量以确定硬膜外导管的位置。然后将微量泵与硬膜外导管相连接，开始持续注药。注射的药物配方应根据不同的患者情况确定，对于较剧烈的颈部疼痛，可以先给予负荷量：吗啡2mg，0．25%布比卡因5ml。待疼痛减轻了，再开始给予持续量：吗啡10mg，氟哌利多5mg，0．75%布比卡因30ml，加生理盐水至100ml，以2．0ml／h的速度注入。如果使用芬太尼，则负荷量：芬太尼0．05mg，0．25%布比卡因5ml；持续量：芬太尼0．5mg，氟哌利多5mg，0．75%布比卡因30ml，加生理盐水至100ml，以2．0ml／h的速度注入。另外，联合用药尚可减少药物的用量，减少不良反应和降低并发症的发生率，尤其是在高危患者，可提供良好和安全的镇痛。

6．芬太尼　芬太尼是苯己哌啶类药物，于1960年合成，其化学名为1－苯乙基－4－（N－丙酚苯胺）哌啶，化学结构与哌替啶相似。

（1）药动学特征：芬太尼的脂溶性很高，易于进入脑组织，也易于从脑重新分布到体内其他组织，如脂肪和肌肉组织。单次注射后作用时间较短，但反复注射后可产生蓄积作用。具有高效、低分子量（336．5）、高脂溶性的特点，适宜透皮吸收。

（2）药理作用：芬太尼为强效μ型阿片受体激动药，对μ型阿片受体具有高度亲和力和内在活性。可引起中枢神经系统镇痛和镇静作用。芬太尼的镇痛效力十分强，按同等剂量计算，芬太尼的镇痛作用是吗啡的100～180倍，哌替啶的550～1000倍。静脉注射后立即起效，持续时间大约为30min。肌内注射后大约15min起效，持续60～120min。

芬太尼具有呼吸抑制作用，主要表现为呼吸频率减慢，注射后5～10min最为明显，持续时间大约为10min。芬太尼可引起心动过缓，但不抑制心肌收缩力，一般不影响血压。

芬太尼可引起消化系统不良反应，如恶心、呕吐、便秘。另外，芬太尼亦可引起嗜睡、眩晕；呼吸系统抑制，主要为呼吸减慢、变浅。芬太尼可通过组胺释放引起瘙痒。

（3）临床应用：由于肌内注射、静脉注射芬太尼存在作用时间短，易发生呼吸抑制等缺点、近年出现了硬膜外间隙注射芬太尼的镇痛方法。芬太尼脂溶性高，注入硬膜外间隙后可被快速吸收进入血管，即产生硬膜外间隙阻滞效应，也可产生全身性镇痛作用。硬膜外间隙单次应用芬太尼治疗手术后疼痛，用药后可15～20min起效，一般持续4～5h，有的最长达到18h。许多研究材料证明，硬膜外间隙和静脉输入芬太尼的镇痛效应相仿，不良反应的发生率也相似。