异环磷酰胺

（一）药理毒理作用

异环磷酰胺（IFO）为环磷酰胺的同分异构体，其与CTX不同之处是在CTX分子上的一个氯乙基移置于氮原子上，这一差异使其溶解度增加，代谢活性增强。IFO为一潜化型药物，在药效学及药动学方面与CTX有明显不同。CTX的抗癌作用是浓度依赖性的，在一定浓度下维持的时间决定它的抗癌效应。IFO的抗癌作用有累积性，其毒性却因分次给药而降低。据此，分次给药的方案已成功地应用于临床，提高了抗癌疗效和患者的耐受性。IFO进入体内亦需先经肝细胞色素P450激活，转化成有细胞毒作用的异环磷酰胺氮芥才能发挥烷化抗癌作用。IFO在肝脏的水解过程较CTX慢，部分IFO在活化前经过脱氯乙基作用而形成氯乙醛和去氯乙基异环磷酰胺。去氯乙基异环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥及羟基异环磷酰胺等均是具有烷化活性的代谢物。IFO活化物与肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻止DNA复制，最终裂解DNA。

（二）药动学

IFO口服吸收良好，生物利用度接近100%。静脉滴注进入血液，很快分布于各组织中。首先在肝内转化成有细胞毒作用的异环磷酰胺氮芥，干扰完整的细胞核所引起的DNA－DNA交叉链的形成。未经代谢的异环磷酰胺不易与蛋白结合，其结合率不足20%；IFO原形物可透过血－脑脊液屏障，但代谢物还不能证明其存在于脑脊液中。IFO血浆半衰期为程度依赖性，与给药方案有关，大剂量单次给药（3．8～5．0g／m2）的血浆药时曲线为双指数下降的二室开放模型，半衰期为16h，而分次小剂量（1．6～2．4g／m2）给药则为单指数下降的一室模型，半衰期为6．9h。分次给药治疗指数高，相对毒性小。给药72h后，有60%～80%的原形药和12%～18%的代谢物从尿中排出。

（三）不良反应

1．骨髓抑制　与CTX相似，等效的治疗剂量时本品对骨髓的毒性较轻，主要表现为白细胞和血小板减少。

2．尿路毒性　本品可引起出血性膀胱炎，发生率比CTX高，该毒性是由4－羟基异环磷酰胺和具有强烈刺激性的丙烯醛所引起，出现急性输尿管坏死少见。

3．胃肠道反应　恶心、呕吐、轻度腹泻、暂时性肝功能异常。

4．神经毒性　在用药2h内偶可发生意识模糊、幻觉、健忘、小脑症状、意识障碍及癫发作，停药后3d内可自行消失。

5．其他反应　脱发、免疫抑制、垂体功能障碍、导致第二肿瘤（致癌性）等；可能引起过敏性肺炎，曾用过CTX者更易发生；偶可引起周围神经炎。

（四）应用特点

本品的抗瘤谱与CTX不完全一样，因而不能互相代替。在儿童血液肿瘤方面主要应用于恶性淋巴瘤。对于非霍奇金淋巴瘤，IFO单用或与依托泊苷（VP－16）、甲氨蝶呤（MTX）联合应用均有较好的疗效。IFO常用于首选治疗方案失败的患者，作为第二、三线方案。

（五）剂量及用法

1．2～2．0g／m2，持续静脉滴注3～4h。使用IFO时，必须用尿路黏膜保护剂美司钠，常用剂量为IFO总量的60%～120%，分3次于化疗前、化疗后4h及化疗后8h静脉滴注；或于化疗前半小时起予12．5%的突击量静脉滴注，接着与IFO同时开始等量使用，维持16～24h。同时应多饮水，或静脉输液以水化及碱化尿液等，借此可降低出血性膀胱炎的发生。